平衡组间协变量后射频消融术和经皮穿刺无水乙醇瘤内注射治疗原发性肝癌效果的比较

王素珍，孟维静，安洪庆，王小礼

（1.潍坊医学院公共卫生学院卫生统计学教研室，山东 潍坊261053；2.山东省昌邑市疾病预防控制中心，山东 潍坊261300；3.山东省肿瘤医院放射科，山东 济南250117）

平衡组间协变量后射频消融术和经皮穿刺无水乙醇瘤内注射治疗原发性肝癌效果的比较

王素珍1，孟维静2，安洪庆1，王小礼3

（1.潍坊医学院公共卫生学院卫生统计学教研室，山东 潍坊261053；2.山东省昌邑市疾病预防控制中心，山东 潍坊261300；3.山东省肿瘤医院放射科，山东 济南250117）

目的：探讨平衡组间协变量后评价射频消融术（RFA）和经皮无水乙醇注射（PEI）治疗早期原发性肝癌（HCC）患者的疗效，阐明平衡组间协变量的意义。方法：选择HCC患者342例，其中接受RFA者（RFA组）189例，接受PEI者（PEI组）153例。采用倾向指数匹配卡钳法均衡组间的协变量，对匹配前后的数据进行生存分析，比较2组患者的生存率。结果：倾向指数匹配前，2组患者间协变量不均衡。COX回归分析，Child分级高、有肝癌家族史、Hbs Ag阳性、AFP水平升高、GT水平升高、肿瘤大和数量多是影响患者死亡率的危险因素（风险比＞1，P＜0.05）；但是RFA组和PEI组患者死亡率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。倾向指数匹配之后，2组患者间协变量均衡；RFA组和PEI组患者的1年生存率分别为81.37%和73.48%；2年生存率分别为46.64%和36.81%；3年生存率分别为21.53%和14.5%；中位生存时间分别为1.80和1.40年。Logrank检验，RFA组患者的生存率高于PEI组（P＜0.05）。结论：倾向指数匹配法平衡组间协变量后RFA治疗HCC效果优于PEI法，平衡组间协变量可对HCC患者的治疗效果做出正确评价。

射频消融术；经皮无水乙醇注射；倾向指数；匹配法；肝肿瘤；生存分析

手术切除肿瘤是提高原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者生存率的有效手段，但由于HCC患者常伴有严重的肝硬化、肝功能不全等，致使手术切除率低，因此很多患者选择非手术治疗。在众多的肝癌非手术疗法中，射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）和经皮穿刺无水乙醇瘤内注射治疗（percutaneous ethanol injection，PEI）因安全、疗效高而成为治疗HCC的常用疗法［1－2］。目前国内外均有RFA和PEI方法治疗 HCC效果评价的相关报道［1，3］，在这些研究中，协变量在各组患者间的分布恰好是均衡的，因此可以对RFA和PEI的疗效进行直接评价。但是通常情况下，临床实践获得的数据，其组间的协变量往往是不均衡的，而这些协变量对患者的生存时间、预后等又会产生较大影响。如果不均衡这些协变量，直接比较组间疗效，分析结果会有较大偏倚。本研究采用倾向指数法均衡RFA治疗组和PEI治疗组之间的协变量，将组间多个协变量的影响表示为1个倾向指数，倾向指数的变化代表了多个协变量的共同作用结果。通过倾向指数的匹配使2组患者间的协变量达到均衡，相当于对RFA组和PEI组做了事后随机化，得到准确的治疗方法评价结果。本研究通过比较早期HCC患者经RFA和PEI治疗后患者的生存率，探讨RFA和PEI的疗效，为合理应用RFA和PEI治疗HCC提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有患者资料均来自2003—2011年山东省肿瘤医院收治的早期HCC患者，收集的指标有性别、年龄、职业、Child分级、HCC家族史、是否有乙肝（HBs Ag阳性）、甲胎蛋白（AFP）水平、谷氨酰转肽酶（GT）水平、肿瘤大小、肿瘤数量和治疗方式等。其中，治疗方式分为RFA治疗（RFA组）和PEI治疗（PEI组）2种。排除无法使用的患者资料，共计342例，其RFA组患者189例，PEI组患者153例。采用电话随访和书信随访共5年。

1.2 研究方法

由于采用RFA和PEI治疗的2组患者资料来自临床实践，因此组间存在着多个分布不均衡的协变量，这些协变量对患者的生存时间、预后等会产生较大作用，会导致生存分析结果产生较大偏倚。本研究采用倾向指数匹配法以均衡协变量的不平衡，减少不平衡性对生存分析结果的影响，达到近似随机化的效果［4－6］。

1.2.1 倾向指数法 倾向指数方法是由Rosenbaum等［7］在1983年首次提出，其实质是将多个协变量的影响表示为倾向指数，据此进行不同治疗组间的匹配，通过匹配均衡组间混杂因素以降低偏倚，对观测性数据的混杂因素进行类似随机化的均衡处理［8］。RFA和PEI组中，倾向指数即为存在多个协变量的前提下，患者接受RFA处理的条件概率。将性别、职业、年龄、AFP水平、GT水平、Child分级、家族史、HBs Ag、肿瘤大小和肿瘤数量等对患者的生存时间及其预后均有较大影响的协变量放入非简约Logistic回归模型［9］，计算患者被分配到RFA组的概率，这个概率即为每个患者的倾向指数，通过倾向指数进行匹配，即从PEI组中选出与RFA组倾向指数相同或相近的个体进行配对，依次均衡组间协变量［17］，减少选择偏倚。匹配时将RFA组与PEI组个体倾向指数差值设定在某个范围内，即卡钳匹配［10－11］。经过倾向指数调整的组间个体，除了处理因素和结果变量分布不同外，其他协变量应当均衡可比，使观察性数据达到 “接近随机分配数据”的效果［11］。

1.2.2 匹配方法 本研究采用1∶1的比例进行匹配，对于不能成功匹配的个体，舍掉不进入研究。为了尽量保留原始数据提供的信息，增加匹配成功的对数，本次匹配的卡钳值设置为0.15［11－12］。

1.3 统计学分析

采用SAS 9.2统计软件进行数据分析。定量资料组间比较采用t检验，定性资料组间比较采用χ2检验；采用Kaplan Meier法绘制生存曲线，分析2组患者生存时间的差异；采用Log Rank检验分析2组患者生存率的变化。

2 结 果

2.1 倾向指数匹配之前分析结果

采用倾向指数匹配之前，对原始资料中入选的协变量在RFA组和PEI组中进行组间比较，协变量中AFP水平、Child分级、家族史和肿瘤大小在2组患者间的分配不平衡（P＜0.05）。对原始资料采用COX回归生存分析，为了便于比较，将定量变量划分为等级变量，主要变量的赋值情况为：性别（1：男，2：女）；年龄（1：≥60岁，0：＜60岁）；职业（1：工人，2：农民，3：干部，4：医生，5：教师，6：其他）；Child分级（1：A级，2：B级，3：C级）；肝癌家族史（1：否，2：是）；HBs Ag阳性（1：否，2：是）；AFP（1：＜20μg·L－1，2：20～400μg·L－1，3：＞400μg·L－1）；GT（1：＜75μg·L－1，2：75～150μg·L－1，3：＞150μg·L－1）；肿瘤大小（1：＜5 cm，2：5～10 cm，3：＞10 cm）；肿瘤数量（1：单个，2：多个）；治疗方式（1：PEI，2：RFA）。将上述变量引入COX回归模型。见表1和2。

表1 倾向指数匹配前协变量在2组HCC患者之间的分布Tab.1 The distributions of the covariates of HCC patients before propensity score matching in two groups

表2 倾向指数匹配前2组HCC患者的COX回归分析Tab.2 COX regression analysis of HCC patients before propensity score matching in two groups

未作匹配之前的原始资料中，RFA组和PEI组患者生存率比较差异无统计学意义（P＝0.2541），这是协变量在2个治疗组之间的不均衡引起的。风险指标为Child分级、家族史、Hbs Ag、AFP水平、GT水平、肿瘤大小和肿瘤数量（P＜0.05）。Child分级由A级到B级，有家族史、Hbs Ag阳性、AFP水平升高、GT水平升高、肿瘤大、肿瘤数量多均会使死亡危险增大。风险比（hazard ratio，HR）列的数值即为这些变量每增加一个数量级，死亡危险增大的倍数。

2.2 倾向指数匹配之后分析结果

采用倾向指数法对2组数据进行卡钳匹配，共有145对匹配成功。匹配前不均衡的AFP水平、Child分级、家族史、是否有乙肝（HBsAg阳性）和肿瘤大小等变量经匹配后在2组的分配达到了平衡，其余协变量仍然是平衡的，见表3。对匹配之后的145对新样本进行生存分析。见表4。

排除了协变量的影响后，RFA组和PEI组患者的中位生存时间分别为1.80年和1.40年；其95%置信区间分别为1.50～2.30年和 1.20～1.70年；RFA组和PEI组患者的1年生存率分别为81.37%和73.48%；2年生存率分别为46.64%和 36.81%；3 年 生 存 率 分 别 为 21.53% 和14.52%；Logrank检验，2组患者生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明HCC患者的实际临床治疗中，RFA组患者的疗效优于PEI组。见图1。

表3 倾向指数匹配后HCC患者的协变量分布Tab.3 The distributions of the covariates of HCC patients after propensity score matching （n＝145）

表4 倾向指数匹配后2组HCC患者的生存率比较Tab.4 Comparisons of survival rates of HCC patients before and after propensity score matching in two groups（n＝145）

图1 匹配后2组HCC患者的生存曲线Fig.1 The survival curves of HCC patients after propensity score matching in two groups

3 讨 论

本研究原始数据从临床实践中收集，没有经过严格的随机化，混杂因素不可避免的存在于不同处理组之间，导致疗效的判断变得较为复杂，因为无法判定组间的差异是由于治疗所致还是由于组间协变量的分配不均衡所致。为了对2组患者间差异做出正确的评价，首先采用倾向指数法平衡其中的混杂因素［13］，再对2组患者的疗效做出评价。

临床观察性研究中，采用倾向指数匹配平衡组间协变量的不均衡为一种有效的方法［14］。本研究采用倾向指数匹配卡钳法对HCC患者的临床观测数据进行匹配后，分析不同治疗方式HCC患者的生存时间，可为医生和患者选择合适的治疗方案提供有效参考。应用倾向指数匹配法时，卡钳值的选择会影响匹配成功的对数，卡钳值越小，匹配精确度越高，匹配成功的对数越少；相反，卡钳值越大，匹配精确度越低，匹配成功对数越多。为了保持原有样本的结构，增加匹配成功的对数，本研究卡钳值设为0.15。匹配前RFA和PEI组间分配不均衡的变量（AFP水平、Child分级、家族史和肿瘤大小）在匹配后均达到了均衡；本来均衡的变量（性别、职业、年龄、GT水平和肿瘤个数）在匹配后虽然在2组间分配有变化，但仍然是平衡的。因此经倾向指数匹配后，2组间的协变量已经具备了可比性。本研究结果表明：倾向指数匹配法简单、易行和可操作性强，能较好地处理非随机化的临床数据，对临床疗效可做出正确评价。RFA和PEI是治疗早期HCC的常用疗法，临床上根据每个患者的特点不同，选择适当的治疗方式，对取得最佳疗效、延长患者寿命具有重要意义。本研究结果显示：RFA组患者的生存率高于PEI组，因此如果早期HCC患者经济条件许可，为获得更好的疗效，应优先选择RFA法。

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Comparison of effects between radiofrequency ablation and percutaneous etharol injection in treatment of hepatocellular carcinoma after balancing covariates between groups

WANG Su－zhen1，MENG Wei－jing2，AN Hong－qing1，WANG Xiao－li3
（1.Department of Health Statistics，School of Public Health，Weifang Medical College，Weifang 261053，China；2.Center for Disease Control of Changyi City，Weifang 261300，China；3.Department of Radiology，Shandong Tumor Hospital，Jinan 250117，China）

Objective To study the effects of radiofrequency ablation（RFA）and percutaneous ethanol injection（PEI）on early－stage hepatocellular carcinoma（HCC）patients and to clarify the significance of balancing covariates between groups.Methods 342 HCC patients were selected，in which 189 patients were treated with RFA（RFA group）and 153 patients were treated with PEI（PEI group）.The covariates in two groups were balanced by propensity score caliper matching，and the survival rates of patients in two groups were analyzed.Results Before matching of propensity score，the covariates in two groups were imbalanced.The COX regression results showed that high Chlid－pugh，family history with HCC，positive Hbs Ag，high AFP and GT levels，bigger tumor size and multiple nodules were the dangerous factors which could affect the mortality rates of HCC patients（harzard ratio＞1，P＜0.05）；but the difference of mortality rates between two groups was not statistically significant（P＞0.05）.After matching of propensity score，the covariates were balanced；the survival analysis result showed that the one－year survival rates of patients in RFA and PEI groups were 81.37%and 73.48%，respectively；the twoyear survival rates were 46.64%and 36.81%，respectively；the three－year survival rates were 21.53%and 14.5%，respectively；and the median survival time were 1.80 and 1.40 year，respectively.The Logrank test results showed that the survival rates of patients in RFA group were higher than those in PEI group（P＜0.05）.Conclusion The effect of RFA in treatment of HCC is better than that of PEI after balancing covariates with propensity score，and balancing covariates between groups can evaluate the curative effect of HCC patients correctly.

radiofrequency ablation；percutaneous ethanol injection；propensity score；matching method；hepatocellular carcinoma；survival analysis

R735.7

A

1671－587Ⅹ（2012）06－1068－05

2012－05－24

国家自然科学基金资助课题（81141112，81001290）；山东省科技厅自然科学基金资助课题（ZR2009CM117）

王素珍（1967－），女，山东省昌乐县人，教授，医学博士，主要从事临床试验设计方法和信息处理方面的研究。

王素珍（Tel：0536－8462425，E－mail：wangsz＠wfmc.edu.cn）