外用他克莫司与卤米松自身对照和联合治疗白癜风临床疗效分析

曹永萍，戴辉，许爱娥

（1.浙江中医药大学，杭州310053；2.浙江中医药大学附属杭州市第三人民医院，杭州310009）

白癜风是一种病因不明的色素障碍性疾病，表现为色素减退、色素脱失，发病率在0.38%～0.5%之间，对患者美观和心理造成很大影响[1]。目前，白癜风的外用制剂有糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂及中药制剂等。我们对糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂外用制剂治疗白癜风疗效进行了自身对照研究。

1 病例和方法

1.1 病例 入选标准：临床诊断为白癜风，根据全国色素病学组指定的标准分型、分期。年龄<60岁，男女不限。皮损面积<体表面积10%，不伴有其他系统性疾病，近2个月未接受过药物治疗。入选病例均签署知情同意书。

1.2 临床资料 35例患者，男16例，女19例，年龄3～56岁，病程1个月～20年。局限性10例，散在性17例，节段型7例，肢端型1例。进展期21例，稳定期14例，有家族史5例。他克莫司皮损靶面积（0.75～78）cm2，卤米松皮损靶面积（0.25～27）cm2。

8例患者采用他克莫司与卤米松联合治疗，其中男3例，女5例，年龄13～40岁，病程3个月～20年，均无家族史，皮损面积3～25 cm2。局限性6例，节段型2例；稳定期4例，进展期4例；面颈部7例，躯干1例。

1.3 方法 采用随机开放性自身对照临床试验，35例选择对称或者相近部位皮损，一处靶皮损0.1%他克莫司软膏（Fujisawa Healthcare，Inc.）2 次 /d 外用，另一处给予卤米松（香港澳美制药厂）外用1次/d，卤米松采用2周停1周的间歇疗法。另外选择8例给予他克莫司与卤米松联合治疗，他克莫司2次/d，卤米松1次/d，卤米松采用2周停1周的间歇疗法。治疗前后测量皮损面积并拍照，用于疗效对照。根据患者复诊时间记录皮损情况。皮损面积以最大直径×最小直径计算（单位为cm2）。在共聚焦激光扫描显微镜下观察靶皮损改变。

1.4 判定标准 治疗前后对靶皮损进行拍照。根据文献[2]进行疗效判定，痊愈：白斑全部消退，恢复正常肤色；显效：白斑部分消退或缩小，复色面积≥50%皮损面积；好转：复色面积为10%～49%；无效：白斑无色素再生或范围扩大（复色面积<10%皮损面积）。有效率=（痊愈+显效+好转例数）/总例数×100%。显效率=（痊愈+显效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件，用Chi-Square检验等方法进行相关统计学分析。

2 结果

2.1 临床疗效 采用随机开放性自身对照，他克莫司组痊愈率11.42%，显效率40%，有效率为60%；卤米松组痊愈率17.14%，显效率为45.71%，有效率为65.71%，有效率差异无统计学意义，见图1、表1。联合治疗组有效率62.5%，显效率37.5%，未见痊愈者。联合治疗与两种药物单用治疗有效率差异均无统计学意义。

表1 各组例数与有效率 例

2.2 起效时间 自身对照组多数患者认为两种药物起效时间相近，起效时间在2～8周，2例卤米松组起效早于他克莫司组。联合治疗组起效时间也在2～8周。

2.3 疗效与病程的关系 35例患者中，病程≤12个月者有18例，他克莫司组痊愈率为16.67%（3/18），显效率为 55.56%（10/18）；卤米松组痊愈率为 22.22%（4/18），显效率为 50%（9/18）；他克莫司组与卤米松组有效率相同均为72.22%。病程>12个月者有17例，他克莫司组痊愈率为5.8%，显效率为23.52%，有效率为47.06%；卤米松组痊愈率为11.76%，显效率为41.18%，有效率为58.82%。两种药物的痊愈率、显效率、有效率在病程≤12个月均高于病程>12个月患者。他克莫司与卤米松治疗病程≤12个月的疗效差异无统计学意义，治疗病程>12个月的有效率差异也无统计学意义。两药联合组病程≤12个月者3例，其中 1例有效，2例无效；病程>12个月者有5例，3例显效，1例有效，1例无效。

2.4 疗效与分期的关系 35例患者，进展期21例，他克莫司组与卤米松组痊愈率、显效率及有效率均相同，分别为14.29%、57.14%和76.16%。稳定期14例，他克莫司组痊愈率为7.14%，显效率14.29%，有效率为35.71%；卤米松组痊愈率为21.43%，显效率为28.57%，有效率为50%。他克莫司与卤米松治疗进展期和稳定期白癜风有效率差异均无统计学意义。两药联合治疗组中，进展期4例均取得50%以上的复色；稳定期4例中1例有效，3例无效。

2.5 皮损面积变化量 治疗有效的患者中，完成2个月、4个月回访的10例，他克莫司组皮损平均变化量（2次回访面积差值）分别为4.015cm2和2.975 cm2，卤米松组为3.327 cm2和1.362 cm2。完成6个月回访的3例在2个月、4个月及6个月时变化量平均值为他克莫司 1.78 cm2、0.4 cm2和 0.04 cm2，卤米松组为 1.1 cm2、0.89 cm2及 0.07 cm2。

2.6 共聚焦激光扫描显微镜（confocal laser scanning microscope,CLSM）下 白癜风皮损在肉眼下观察为色素脱失斑，在CLSM下可见，色素环部分或者完全缺失，色素含量明显降低。我们选择部分病例，在CLSM下观察靶皮损复色情况。在肉眼观察的他克莫司和卤米松治疗有效病例中，通过CLSM可见：皮损处基底层数量不一的高折光度树突状细胞，分布于毛囊或毛囊之间，见图2；治疗无效的病例在CLSM可见：基底层色素完全缺失，未见高折光度树突状细胞生成，见图3。

2.7 不良反应 他克莫司处2例出现痤疮，2例轻微的烧灼感，卤米松处未见不良反应。两者联合用药未见不良反应。

2.8 复色模式 在43例患者中，复色模式多为边缘型复色，他克莫司处20例，卤米松处为22例，有1例在他克莫司和卤米松对照皮损处均出现混合型复色。联合治疗均为边缘型复色。

3 讨论

白癜风是一种原发性的局限性或泛发性皮肤色素脱失性疾病，发病机制不明。0.05%卤米松乳膏属于强效糖皮质激素外用药，可抑制引起黑素细胞破坏的免疫反应，使黑素恢复。外用他克莫司（FK506）进入细胞后，先与其受体蛋白FKBP结合为FK506-FKBP复合物，后者与钙调神经磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，从而抑制其诱导的活性T淋巴细胞核因子（NF-AT）去磷酸化，从而抑制各种T细胞炎症因子的表达，这是他克莫司治疗白癜风的免疫学机制[3]。

在这项研究中，35例患者通过随机自身对照试验结果显示局部外用他克莫司软膏与卤米松软膏治疗白癜风的疗效相当（P=0.907）。这个结果与之前的研究是一致的：Lepe等[4]通过随机双盲试验对照0.1%他克莫司与0.05%氯倍他索治疗儿童白癜风的疗效，认为他克莫司治疗白癜风与氯倍他索同样有效。Choi等[5]的研究显示免疫抑制剂与局部外用糖皮质激素疗效相当。而两药联合并没有提高显著有效率。还需要大样本随机双盲对照试验进一步证实。

两药物治疗病程≤12个月患者疗效相当（P=0.892），治疗病程>12个月患者，卤米松有效率高于他克莫司，但是差异无统计学意义（P=0.747）。两药联合治疗病程>12个月者疗效好于病程≤12个月者，联合治疗对于病程较长者疗效好。早期白癜风（≤6个月）皮损表皮中含有少量破坏的黑素细胞，病程较长（≥1年）皮损表皮中黑素细胞和黑素颗粒几乎完全缺失。Choi等[5]认为黑素细胞缺失是进行性的，早期治疗可以尽可能恢复破坏的黑素细胞。在此次试验中，他克莫司与卤米松治疗病程≤12个月患者疗效均优于治疗病程>12个月患者。

两药物治疗进展期白癜风疗效是相同的，对于稳定期白癜风，卤米松疗效优于他克莫司，但差异并无统计学意义（P=0.741）。联合治疗对进展期的白癜风皮损有较好的疗效，在Choi等[5]的研究中他克莫司起效时间短于激素起效时间。在我们的研究中，两药物起效时间相近。Lan[6]在其研究中认为，体外实验中他克莫司处理过的角质形成细胞上清液可以明显提高体外培养的黑素细胞的增殖，还可以明显增加干细胞因子浓缩物和金属蛋白酶-9的活性。可能是他克莫司起效快的原因。但在我们的研究中，有2例卤米松起效早于他克莫司，在以后的研究中还需要进一步观察。

两种药物治疗的皮损面积变化量均呈下降趋势。对于治疗白癜风皮损的初期，皮损缩小明显，皮损面积变化量大，继续治疗有效，但是皮损面积变化量减小，复色区域稳定。这与Lubaki等[7]在其研究提出他克莫司治疗白癜风复色三个时期是一致的，这三个时期分别为：触发复色期、快速复色期和复色稳定期，复色在前4个月触发，快速复色期为1个月，复色稳定期是一个复色持久时期。

白癜风皮损在CLSM下可见，色素环部分或者完全缺失，色素含量明显降低。我们在研究中发现，药物治疗有效的皮损基底层可见高折光度的树突状细胞，而无效的皮损基底层未见高折光度树突状细胞。Ardigo等[8]在CLSM下研究发现，在经过窄波中波紫外线治疗的白癜风皮损处基底层，可以看到大的、明亮的双极或多极的细胞，经证实为黑素细胞。因此，本研究中所见的树突状细胞为黑素细胞。他克莫司处有2例出现丘疹性毛囊炎，2例轻微的烧灼感，均不影响继续治疗。局部长期应用激素可出现局部毛囊性丘疹、皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。本研究中卤米松采用间歇疗法，减少使用频率，1次/d，用2周停1周，患者机体耐受性较好，未见不良反应。

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