精神分裂症患者质子磁共振波谱变化特点及与疗效、认知功能的相关分析

甘景梨 段惠峰 杨家明 高存友 赵兰民 刘柳成 蒋战魁

应用质子磁共振波谱 （proton magnetic reso⁃nance spectroscopy，1H⁃MRS） 对脑内的部分代谢物质 如 N⁃乙 酰 基 天 门 冬 氨 酸 （N⁃acetylaspartate，NAA）、 胆 碱 复 合 物 （Choline⁃congtaining com⁃pounds，Cho） 与肌酸复合物 （Creatine compounds，Cr）等进行研究发现［1］，慢性精神分裂症患者经抗精神病药物治疗后，左侧丘脑NAA／Cr值较治疗前增加，提示抗精神病药物可能具有神经元保护作用，而NAA／Cr值的变化可能反映了治疗效果。但也有研究发现，精神分裂症患者治疗前后额叶NAA 浓度无显著差异［2-4］，前额叶和丘脑 NAA／Cr值、Cho／Cr值也无明显变化［5］，提示抗精神病药物治疗对神经元的保护作用有限。不同的研究中，精神分裂症患者的治疗效果可能存在差异，是否由于这种差异而出现脑内神经生化代谢物质的浓度改变的差异化，目前尚罕见研究报道（Pubmed 1990年～2011年）。本研究比较不同治疗效果患者的1H⁃MRS指标变化差异，并探讨1H⁃MRS指标变化与临床疗效、事件相关电位P300的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 为2009年1月至2011年5月在解放军第91中心医院精神疾病防治中心住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD⁃3）的精神分裂症诊断标准；②治疗前7 d内未使用过任何抗精神病药及影响脑内乙酰胆碱神经递质的药物，阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥60分；③年龄18～45岁，右利手，配合检查；④无颅脑外伤史，无磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检查禁忌。排除标准：①入组前1个月应用过长效抗精神病药物；②MRI显示存在脑部器质性改变；③伴有严重躯体疾病如心、肝、肾等疾患及内分泌疾病；④物质或酒精依赖，精神发育迟滞；⑤月经期、妊娠期、哺乳期女性。

共入组171例患者，其中男98例，女73例；年龄18～45岁，平均（28.0±6.4）岁；受教育年限为7～17年，平均（11.4±2.4）年；口腔温度 36.6℃～ 37.2℃，平均（36.9± 0.2）℃；病程 2～ 92，平均（23.5±12.7）个月；平均药物剂量折合氯丙嗪剂量为（360 ± 43）mg／d。

所有受检者或其监护人均同意参加本研究并签署知情同意书。本研究得到解放军第91中心医院伦理委员会批准。

1.2 方法 入组患者在治疗前（入院24 h内使用抗精神病药物治疗前）、治疗后（治疗8周末），分别进行 PANSS评估、MRI及1H⁃MRS检查、P300检测。

1.2.1 治疗方法 入组患者均给予单一非典型抗精神病药物，如利培酮片、阿立哌唑片、富马酸喹硫平片、氯氮平片等治疗8周。具体药物选择及剂量调整由经治医师根据病情等决定，以最大疗效和最小不良反应为用药原则。治疗期间不合并其他影响脑内生化物质代谢的药物，以调整抗精神病药物剂量为主，原则上尽量少用影响脑内乙酰胆碱代谢的药物。如出现明显药物副反应时，给予单次对症处理。

1.2.2 临床评估 诊断和PANSS量表评定由2位主治医师或以上级别医师完成，评估前进行一致性检验，PANSS量表 Kappa值为 0.82。以治疗后PANSS总分减分率作为评定疗效的指标，减分率≥ 50%为有效，20% ～ 49%为改善，＜ 20%为无效［6］。PANSS减分率=（治疗前总分-治疗后总分）／治疗前总分×100%。

1.2.3 MRI及1H⁃MRS 检查 采用德国 Siemens Avanto 1.5T超导型MRI成像系统，由1名医学影像中心高年资医师和1名专业技师按照文献［7］的方法，在本院医学影像中心进行检测。利用空间定位技术根据神经解剖图谱的定义和描述，选取双侧前额叶和双侧丘脑对称部位相同容积的感兴趣区 （region of interest，10 mm × 10 mm × 15 mm），保证同一受检者左右侧及不同受检者之间的一致性。前额叶选取双侧侧脑室前角的前方白质区并避开脑沟和侧脑室前角内脑脊液的影响，丘脑选取侧脑室后角的前方。对NAA、Cho与Cr进行检测，用随机软件（Syngo MR B15）测量 NAA、Cho、Cr的峰下面积，以Cr峰为参照，计算机自动完成NAA／Cr值、Cho／Cr值的计算。检查室温度控制在18℃～22℃，检查时间统一安排在 16：30～18：00时。

1.2.4 P300检测 应用美国 Nicolet Bravo脑诱发电位仪收集数据。受试者保持清醒，并集中注意力，在屏蔽隔音室进行。记录电极参照国际电极10／20系统标准置于头皮Pz部位，前额正中接地，双耳乳突置参考电极。声音刺激频率为1.0次／秒，叠加 200次。 由靶刺激（target，T）和非靶刺激（non⁃target，NT）组成纯音“oddball”诱发模式。NT 强度为60dB，规律出现，3ms刺激1次，占80%。认知波即T的强度为95dB，随机出现，穿插在非靶刺激中，占20%。根据检测认知心理过程的特点和对P300的观察基本要求，采用两套触发和刺激系统，两个完全独立的分析时间窗口进行P300的检测，主要观察刺激后50～600 ms的晚成分。

1.2.5 统计学分析 采用 SPSS 16.0进行统计分析。计数资料采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，三组间同侧代谢产物比值的变化值比较采用F检验，两两比较采用Bonferroni校正；患者治疗前后PANSS评分、P300指标的比较采用配对 t检验，NAA／Cr值及 Cho／Cr值的变化值与PANSS减分率、P300指标变化值的关联性采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后 PANSS评分及P300指标的比较治疗前PANSS总分为（74.5±10.2）分，治疗后为（43.6 ± 8.6）分，差异有统计学意义（t=30.30，P ＜0.01）。与治疗前比较，治疗后靶刺激P2、P3和非靶刺激 P2潜伏期缩短（t分别为 7.32，5.97，4.71，P均小于 0.01），波幅升高 （t分别为 7.94，8.97，13.05，P 均小于 0.01）。 见表 1。

2.2 不同疗效组一般资料比较 治疗8周后患者无脱落。根据PANSS减分率，分为有效组、改善组和无效组。有效组：利培酮片24例，阿立哌唑片20例，富马酸喹硫平片19例，氯氮平片16例。改善组：利培酮片21例，阿立哌唑片17例，富马酸喹硫平片18例，氯氮平片15例。无效组：利培酮片6例，阿立哌唑片5例，富马酸喹硫平片6例，氯氮平片4例。

三组性别构成（χ2=0.18，P ＞ 0.05）、年龄、受教育年限、口腔温度、病程、药物剂量等的差异均无统计学意义 （F 分别为 1.68、1.56、2.11、2.16、1.48，P 均大于 0.05）。 见表 2。

2.3 不同疗效组治疗前后1H-MRS指标变化值比较 3组间左侧前额叶、左侧丘脑、右侧丘脑NAA／Cr变化值差异均有统计学意义（F分别为3.75、3.24、3.42，P 均小于 0.05）；两两比较显示，有效组左侧前额叶NAA／Cr变化值高于改善组和无效组（P＜0.05，P＜0.01），改善组又高于无效组 （P＜0.05）；有效组左侧和右侧丘脑NAA／Cr变化值均高于无效组（P均 ＜0.01），见表3。3组间各脑区Cho／Cr变化值的差异均无统计学意义 （F分别为1.26、1.60、1.31、1.18，P 均大于 0.05），见表 4。

2.41H-MRS指标变化值与PANSS减分率、P300指标变化值的相关分析 左侧前额叶、左侧和右侧丘脑NAA／Cr变化值均与PANSS减分率呈正相关（r值分别为 0.45、0.38、0.41，P 均小于 0.01），右侧前额叶NAA／Cr变化值、各脑区Cho／Cr变化值与PANSS减分率无明显相关性（P＞0.05）。

左侧前额叶NAA／Cr变化值与靶刺激P2、P3潜伏期变化值成负相关（r值分别为-0.37，-0.33，P＜0.01或P＜0.05），与靶刺激P2、P3及非靶刺激 P2波幅变化值成正相关 （r值分别为 0.42，0.38，0.36，P ＜ 0.01）；左侧丘脑 NAA／Cr变化值与靶刺激P2潜伏期变化值成负相关（r= -0.30，P＜0.05），与靶刺激P2及非靶刺激P2波幅变化值成正相关（r值分别为 0.40，0.35，P ＜ 0.01）；右侧前额叶、右侧丘脑NAA／Cr变化值与靶刺激P2潜伏期变化值成负相关（r值分别为-0.33，-0.34，P＜0.05），与波幅变化值成正相关 （r值分别为0.34，0.32，P ＜ 0.05）。各脑区 Cho／Cr变化值与 P300指标变化值均无显著相关性（P＞0.05）。

3 讨论

与正常人相比，精神分裂症患者前额叶、丘脑、海马、扣带回等多个脑区 NAA ／Cr值降低［7-10］，Cho／Cr 值无明显差异［7-9，11］，提示这些 脑区神经元存在损害。这是目前应用1H⁃MRS研究较一致的观点，而对于肌醇（myo⁃inosito，MI）、谷氨酸复合 物（glutamate，Glu ／glutamine，Gln，Glx） 等的研究结果仍不一致。故本研究应用多体素1H⁃MRS扫描，在同一解剖层面对前额叶和丘脑进行定位，将NAA／Cr值、Cho／Cr值作为1H⁃MRS 研究指标。由于经典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者额叶、海马NAA浓度或NAA／Cr值明显低于接受非典型抗精神病药治疗的患者［12-13］，典型抗精神病药物氟哌啶醇片可能对神经元具有毒害作用［3］。基于上述研究发现，本研究仅对精神分裂症患者给予非典型抗精神病药物进行治疗。

本研究结果显示，经非典型抗精神病药物治疗、PANSS减分率在50%以上的精神分裂症患者，左侧前额叶NAA／Cr值增加幅度较PANSS减分率在20%～50%及低于20%的患者明显，而且双侧丘脑NAA／Cr值增加幅度也较PANSS减分率低于20%的患者明显；PANSS减分率与左侧前额叶、左侧丘脑、右侧丘脑NAA／Cr变化值呈显著正相关。有研究发现，精神分裂症患者前额叶NAA／Cr值与PANSS 总分、阴性症状分呈显著负相关［14－15］。因此，非典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者随着临床症状改善、症状评分降低，NAA浓度呈现出一定程度的升高，且临床症状改善相对明显者NAA／Cr值增加幅度较大，治疗效果不明显的患者NAA／Cr变化值相对较小，说明非典型抗精神病药物对神经元可能具有一定的修复保护作用，并与治疗效果有关，支持Szulc等［1］的研究结果。

表1 患者组治疗前后P300指标比较（n＝171）

表2 三组一般资料比较

表3 三组治疗前后NAA／Cr变化值比较（）

表3 三组治疗前后NAA／Cr变化值比较（）

1）与改善组比较，经 Bonferroni检验，P ＜ 0.052）与无效组比较，经 Bonferroni检验，P ＜ 0.013）与无效组比较，经 Bonferroni检验，P ＜ 0.05

组别有效组改善组无效组n 797121左侧前额叶0.054 ± 0.0191）2）0.047 ± 0.0173）0.037 ± 0.014右侧前额叶0.046 ± 0.0170.043 ± 0.0140.039 ± 0.016左侧丘脑0.050 ± 0.0172）0.045 ± 0.0160.038 ± 0.015右侧丘脑0.051 ± 0.0182）0.046 ± 0.0170.038 ± 0.016

表4 不同疗效组治疗前后Cho／Cr变化值比较（）

表4 不同疗效组治疗前后Cho／Cr变化值比较（）

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P300是与实际刺激或预期刺激有固定时间关系的脑电位变化形成的一系列脑电波，能够较客观的反映认知功能［16］。本研究发现，治疗后患者的P300潜伏期指标下降、波幅指标增加，与陈兴时等［17］的研究结果一致，提示认知功能得到改善。适当的神经代谢是神经网络执行认知任务的标志，精神分裂症患者NAA浓度的低水平将导致代谢效率下降，从而影响神经网络正常发挥作用，导致认知功能的损害［18］。本研究结果显示，精神分裂症患者治疗后NAA／Cr值 （主要为左侧前额叶和左侧丘脑）增加幅度越大，P300主要的潜伏期指标下降、波幅指标增加越明显。由于潜伏期及波幅指标的改变提示大脑兴奋性提高，信息加工过程加快，记忆力、注意力及思维的逻辑性得到有效的改善。提示，精神分裂症患者左侧前额叶和左侧丘脑的NAA／Cr值增加，上述功能得到改善。有研究发现，精神分裂症患者左侧前额叶NAA／Cr值与听觉词语记忆测验中的言语学习和记忆成绩存在相关性［8］，与威斯康星卡片分类测验中的持续错误数呈负相关［19］，支持本研究结果。因此，应用非典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者，前额叶和丘脑NAA浓度的增加与认知功能的改善有关。由于左侧前额叶和左侧丘脑的NAA／Cr值治疗前后的改变还与PANSS减分率存在正相关，同时提示上述部位的NAA／Cr变化值可能更全面的反映患者临床治疗效果。

本研究结果还显示，经非典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者，不管治疗效果如何，NAA／Cr值呈现一定的增加，Cho／Cr值并无明显变化，与我们既往的研究结果一致［5］。而且各脑区Cho／Cr变化值与PANSS减分率、与P300指标变化值也无显著相关性。因此，非典型抗精神病药物对精神分裂症患者脑区Cho浓度变化无明显影响，并与认知功能变化的关系不明显。

综上所述，精神分裂症患者的神经元损害可能为状态性，非典型抗精神病药物具有一定的神经元修复保护作用，脑质子波谱指标的改变与临床疗效、认知功能恢复有关，治疗前后左侧前额叶和双侧丘脑NAA／Cr值的变化是体现疗效好坏和认知功能恢复程度的指标，而Cho／Cr值的变化与疗效与认知功能关系不明显，在一定程度上支持神经发育异常假说。但本研究周期较短，也未对性别、药物类型及治疗剂量等因素进行比较分析，还有待进一步研究。

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