盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶的制备及其质量控制

黄鹏，苏泉，吴明钗，董邦铃（.温州医学院附属第三医院，浙江瑞安3500；.温州医学院，浙江温州35035）

盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶的制备及其质量控制

黄鹏1＊，苏泉1，吴明钗1，董邦铃2（1.温州医学院附属第三医院，浙江瑞安325200；2.温州医学院，浙江温州325035）

目的：制备盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶，并对其质量进行控制。方法：以泊洛沙姆407为基质制备凝胶，采用高效液相色谱法测定盐酸羟甲唑啉的含量。结果：该制剂pH及其他检查均符合眼用凝胶的相关规定，盐酸羟甲唑啉在50～500mg·L－1（r＝0.9999）浓度范围内线性关系良好，平均回收率为100.48%，RSD＝1.4%。结论：本制剂处方合理，制备工艺简便，质量可控，是一种较为理想的眼用制剂。

盐酸羟甲唑啉；眼用即型凝胶；高效液相色谱法；制备；质量控制

盐酸羟甲唑啉（Oxymetazoline hydrochloride），为咪唑啉类衍生物，属肾上腺素类药物，特异兴奋α肾上腺素受体，在不同组织可致血管收缩。国外在动物实验及临床应用中证实，用其治疗过敏性、环境性等非感染性结膜炎起效迅速、疗效满意，无明显不良反应，是一种安全有效的非处方药[1]。传统滴眼液在使用过程中，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，会立即被稀释或流失，需要增加用药次数来提高疗效[2]。眼用即型凝胶（In situ forming eye gel）是一种新型滴眼剂，也称之为原位胶化（In-situ-gel）滴眼剂，具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，可延长药物的释放时间，保持药物在结膜囊内的有效浓度，同时降低某些药物的刺激性，避免普通油脂性眼膏剂产生的“糊视现象”。体外和体内实验也证实药物在凝胶中的生物利用度比传统滴眼液提高了几倍[3]。目前尚无盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶制备的报道，为此笔者试制了盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶，并对其进行了质量控制，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

高效液相色谱仪，包括126多溶剂输送泵、166紫外检测器、32KaratTM色谱工作站（美国Beckman公司）；UV-2600紫外分光光度计（日本岛津公司）；PHSJ-4型pH计（上海雷磁仪器厂）；AB104-S电子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；GZ-400高纯度蒸馏水机（常熟市制药化工机械总厂）；HB99-5纯水机（杭州汇邦净水设备厂）；2B-3A恒温磁力搅拌器（上海理达仪器厂）。

1.2 试药

盐酸羟甲唑啉（原料药，常州亚邦制药有限公司，批号：M070201，含量：≥99.9%）；泊洛沙姆407（巴斯夫化学建材（中国）有限公司，批号：WPEF537B）；乙腈（色谱纯，西陇化工股份有限公司）；羟苯乙酯（原料药，广州市汉普医药有限公司，批号：301011）；盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶（温州医学院附属第三医院自制，批号：110801、110802、110803，规格：2.5mg·10mL－1）。

2 处方与制备

2.1 处方

盐酸羟甲唑啉0.25g，羟苯乙酯0.3g，氯化钠8g，泊洛沙姆407160g，注射用水加至1000mL。

2.2 制备

量取700mL注射用水，将泊洛沙姆407均匀撒于水面上，置于冰箱4℃过夜，完全溶胀后得溶液A。另取羟苯乙酯，用适量注射用水加热至100℃左右，搅拌溶解，稍冷却后加入盐酸羟甲唑啉、氯化钠，溶解，滤过。将滤液缓慢倒入溶液A中，加水至全量，搅拌，分装，100℃湿热灭菌20min，即得。

3 质量控制

3.1 性状

本品为无色澄清液体。

3.2 鉴别

3.2.1 盐酸羟甲唑啉。取盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶约10mL，加硫酸4滴混匀后加亚硝酸钠试液4滴，水浴40℃加热10min，溶液呈淡黄色[4]。

3.2.2 羟苯乙酯。取盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶，加乙醇制成每1mL中含5μg的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在259nm波长处有最大吸收[5]。

3.3 检查[5]

3.3.1 酸碱度。按2010年版《中国药典》附录pH测定法，测定3批样品，测得pH分别为6.2、6.4、6.7（6.0～7.0），符合要求。3.3.2其他。应符合眼用制剂及凝胶剂项下有关的各项规定。

3.4 含量测定[4]

3.4.1 色谱条件。色谱柱：Hypersil ODS2（250mm×4.6mm，5μm）；流动相：0.75%醋酸铵+0.36%三乙胺（醋酸调pH至5.3）-乙腈（60∶40），流速：1.0mL·min－1；检测波长：281nm；柱温：30℃；进样量：20μL。

3.4.2 检测波长的选择。分别制备盐酸羟甲唑啉和羟苯乙酯溶液，并进行紫外光谱（200～400nm波长）扫描。结果盐酸羟甲唑啉和羟苯乙酯的最大吸收波长分别为281nm和258nm，主药盐酸羟甲唑啉在258nm波长下吸光度较小，故选择281nm为检测波长。

3.4.3 对照品溶液的制备。精密称取盐酸羟甲唑啉适量，加水制备成每1L含盐酸羟甲唑啉500mg的对照品溶液。

3.4.4 供试品溶液的制备。取盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶25mL，置于50mL量瓶中，用注射用水稀释至刻度。

3.4.5 阴性对照溶液的制备。不加羟甲唑啉，按处方制备阴性样品，再按“3.4.4”项下方法制备。

3.4.6 系统适用性试验。分别取对照品溶液、供试品溶液和阴性对照溶液，按“3.4.1”项下色谱条件进行测定，色谱见图1。

图1 盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶的HPLC色谱图A.对照品溶液；B.供试品溶液；C.阴性对照溶液；1.羟甲唑啉；2.羟苯乙酯Fig 1 HPLC chromatograms of Oxymetazoline hydrochloride in situ forming eye gelA.reference standard；B.test sample；C.negative control；1.oxymetazoline；2.ethyparaben

3.4.7 标准曲线的制备。精密吸取“3.4.3”项下对照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分别置于10mL量瓶中，得50、100、200、300、400、500mg·L－1的溶液，依次按“3.4.1”项下色谱条件进行测定，以峰面积（A）对浓度（c）进行线性回归，得回归方程为：A＝7.38×103c－5.18×103（r＝0.9999，n＝6），表明盐酸羟甲唑啉线性范围为50～500mg·L－1，

3.4.8 精密度试验。取浓度为300mg·L－1的对照品溶液，进行日内（0、1、2、4、6、8h）精密度考察，得日内RSD＝0.62%；每日测定3次，连续3d，得日间RSD＝1.3%，说明精密度良好。

3.4.9 回收率试验。取同批样品，按测试浓度的80%、100%、120%加入盐酸羟甲唑啉，在“3.4.1”项色谱条件下进样，每一浓度平行测定3次，计算回收率，结果见表1。

表1 回收率测定结果（n＝3）Tab 1Results of recovery tes（tn＝3）

3.4.10 样品含量测定。取样品3份，在“3.4.1”项色谱条件下测定峰面积，按回归方程计算，盐酸羟甲唑啉含量分别为102.90%、98.52%、99.10%，均在规定标示量的95.0%～105.0%之间，制剂含量符合要求。

4 讨论

处方中的盐酸羟甲唑啉的用量参照盐酸羟甲唑啉滴眼液（10mL∶2.5mg）；泊洛沙姆407的用量尝试过15、16、17g[6]：用15g时在32℃黏度较小，而17g时未到30℃黏度已经过大，故选择16g在32℃左右有适宜黏度的为处方用量；处方中的羟苯乙酯为防腐剂；加入氯化钠可调节渗透压，减轻眼部刺激。

盐酸羟甲唑啉和羟苯乙酯在紫外区均有很大的吸光度，但在281nm波长处的吸光度比羟甲唑啉大很多（4∶1），故本文中羟苯乙酯吸收峰高于盐酸羟甲唑啉。

盐酸羟甲唑啉眼用即型凝胶为温度敏感型眼用即型凝胶，在贮藏温度下为液态，滴入眼睛后由于温度的变化发生相的转变，形成凝胶；使用方便、分剂量准确，并能够显著延长药物在眼部的滞留时间，同时避免了使用软膏时引起的刺激，方便了患者的使用[7]。

综上所述，本制剂处方合理，制备工艺简便，质量可控，是一种较为理想的眼用制剂。

[1] Xuan B，Chiou GC.Efficacy of oxymetazoline eye drops in non-infectious conjunctivitis，the most common cause of acute red eyes[J].J Ocul Pharmacol Ther，1997，13（4）：363.

[2] 毕殿洲.药剂学[M].北京：人民卫生出版社，2002：279.

[3] El-Kamel AH.In vitro and in vivo evaluation of Pluronic F127-based ocular delivery system for timolol maleate[J].Int J Pharm，2002，241（1）：47.

[4] 吴明钗.复方羟甲唑啉鼻用凝胶的制备及质量控制[J].中国医院药学杂志，2007，27（8）：1163.

[5] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录9、附录19、附录103.

[6] 卢 山.阿奇霉素眼用即型凝胶的研究[D].武汉：湖北中医学院，2009：26.

[7] 张建强.乳酸环丙沙星眼用即型凝胶的研制[J].中国抗生素杂志，2010，35（4）：292.

Preparation and Quality Control of Oxymetazoline Hydrochloride in Situ Forming Eye Gel

HUANG Peng，SU Quan，WU Ming-chai（The Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Zhejiang Ruian 325200，China）
DONG Bang-ling（Wenzhou Medical College，Zhejiang Wenzhou 325035，China）

OBJECTIVE：To prepare Oxymetazoline hydrochloride in situ forming eye gel and to control the quality of it.METHODS：The gel was prepared with poloxamer 407as base，and the content of oxymetazoline hydrochloride was determined by HPLC.RESULTS：The linear range of oxymetazoline hydrochloride was 50～500mg·L－1（r＝0.9999）with recovery rate of 100.48%（RSD＝1.4%）.CONCLUSION：The preparation method is reasonable，simple and controllable，and it is an ideal ophthalmic preparation.

Oxymetazoline hydrochloride；In situ forming eye gel；HPLC；Preparation；Quality control

R944.7；R988.1

A

1001-0408（2012）33-3120-02

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.33.18

＊主管药师。研究方向：医院药学、医院制剂。电话：0577-65866404。E-mail：hp_8162002@yahoo.com.cn

2011-09-23

2012-02-06）