糖尿病肾病分期证候分布与聚类分析探索

周迪夷 赵进喜 牟 新 刘文洪 周旦阳 刘颖慧 马国玲 胡永宾 寿成珉 陈家炜

(1北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科，教育部和北京市中医内科学重点实验室，100700;2杭州市红十字会医院内分泌科;3浙江中医药大学)

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)以尿白蛋白排泄率升高和进行性肾功能丧失为主要特征，是糖尿病(Diabetic Mellitus，DM)常见的微血管并发症之一［1］。随着DN患病率的逐年升高，其引发的终末期肾病(End－stage Renal Disease，ESRD)已成为威胁DM患者生命的首要原因。而在ESRD患者中，约有40%是由DN导致的，每年新增的ESRD患者中，由DN引发者占到了50%以上［2］。现代医学对于防治DN尚缺乏特效疗法，中医中药在防治及延缓病情进展方面起到了重要作用，但因中医对其证候分布规律和辨证标准缺乏共识，极大地阻碍了中医药研究成果推广。本研究根据现代医学对疾病分期，从症状出发，搜集患者四诊信息，利用现代数理统计技术，对症状条目进行描述性频次统计和无指导性的聚类分析，以期获得DN分期基础上相对客观、符合临床实际的证候分布规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2009年1月至2010年2月，就诊于北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科、杭州市红十字会医院内分泌科符合入选标准的连续DN患者180例。其中男性87例，女性93例，年龄39～85岁，平均(66.12±10.32)岁，DM平均病程(12.71±7.76)年。

1.2 诊断标准 符合1999年WHO提出的糖尿病诊断标准［3］和2003年中华医学会糖尿病分会编写的《中国糖尿病防治指南》提出的2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)诊断标准［4］。糖尿病肾病分期参照国际公认的丹麦学者Mogensen分期方法进行［5］，根据患者的尿微量白蛋白排泄率、24h尿蛋白定量、血清肌酐值(SCr)将病例分为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ三期。患者一般情况见表1。

表1 患者一般情况

1.3 纳入标准 明确诊断的DN患者，性别年龄不限，排除原发性高血压、心力衰竭、泌尿系感染、酮症酸中毒等引起尿白蛋白增加的因素者;其他感染、酸中毒、电解质紊乱、高血压等得到有效控制者。

1.4 排除病例标准 肾血管性高血压;6个月内有恶性高血压、心肌梗死、脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒等危急重症病史者;合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者;癌症、妊娠、哺乳期患者。

1.5 研究内容与方法 按照课题组统一制定的调查表，从门诊、病房收集连续性DN患者，签署知情同意书后进行调查。由经过统一培训的调查医生采集所研究病例的年龄、性别、文化等人口统计学特征等背景资料，以及中医四诊信息、血糖指标、尿蛋白、肾功能指标。证候调查量表参考课题组经过“十五”攻关项目研究、世界中医药学会联合会糖尿病专业委员通过并推荐的DM中医证侯初步量表中的相关内容［6］，并在此基础上按四诊顺序排列条目，对量表条目进行初筛，在此基础上建立调查问卷［7－8］，采用有、无判断进行评价。被调查者在知情并获得同意的基础上，在调查医生的协助下，采用患者自填法，或者由调查医生逐条询问填写，实验室检查、西医诊断由调查医生填写。

1.6 数据库建立及统计方法 采用ACCESS2003软件建立数据库，两人双机独立录入数据，经纠错、核查无误后，锁定数据库。应用SPSS 13.0软件进行统计分析，对人口统计学资料、一般情况等计数资料采用描述性统计、卡方检验，对症状采用描述性频数统计及聚类分析法进行统计分析。

2 结果

2.1 DN各期症状分布特点及聚类分析结果 1)DNⅢ期。出现频率较高的症状依次为:多食易饥、口干、舌苔白，视物模糊，腰酸，乏力，自汗，表明DNⅢ期本虚证以气虚、阴虚表现多见。另一方面，怕热、肢体麻木、肌肤甲错、耳鸣耳聋、咯白痰，提示标实证以内热、血瘀证多见，也有痰湿证出现，病位在肾，常可病及肝、脾。2)DNⅣ期。出现频率较高的症状依次为:多食易饥、乏力、口干、怕热、舌苔白、视物模糊、夜尿多、自汗、肢体麻木、畏寒、面色萎黄，提示病情进展至DNⅣ期，本虚证气虚、阴虚证较Ⅲ期更显著，也有血虚证表现出现。此外，下肢浮肿、咯白痰、心烦、大便干结皮肤瘀斑出现频率位次也较前上升，提示标实证中以湿浊、痰湿、内热、热结、血瘀证多见，血瘀证的表现进一步加重，病位在肾，常累及肝、脾、胃肠或肺。3)DNⅤ期。出现频率较高的症状依次为:乏力、视物模糊、胸闷憋气、下肢浮肿、肌肤甲错、畏寒、口干、大便干结、皮肤瘀斑出现频率较高，提示DNⅤ期，病情进展至终末期肾病，本虚证中气虚、阴虚、阳虚证均较前两期更重。善太息、心烦、头晕、颜面浮肿、口苦、恶心呕吐出现的频率也增高，表明DNⅤ期临床表现趋于复杂，标实证则可以表现为气滞、郁热、湿浊、血瘀、热结等多种表现，病位以肾为中心，伤及肝脾、亦可累及心肺，五脏皆可出现病变。

2.2 聚类分析结果 根据以上结果，删去无明确辨证含义及出现频率低于5%的条目，得到55个症状条目，在此基础上进行系统聚类分析，并结合专业知识，以“本虚定证型，标实辨证候”的原则［9］进行判定。聚为8类时较为合理，结果如下。

第一组为:乏力、头晕、耳鸣耳聋、胸闷憋气、心烦、腹胀痞满、瘦薄舌，属于气阴两虚，兼有气滞证范畴，病位在肾，累及肝、脾。第二组为:面色晦暗、面红、颜面浮肿、下肢水肿、多食易饥、恶心呕吐、善太息、肌肤甲错、刺痛、裂纹舌，为阴阳俱虚、热结湿浊血瘀证范畴，病位本在肾，累及肝、脾、胃。第三组为:眼干、腰酸、肢体麻木、怕热、大便黏滞、夜尿多、舌边齿痕，为气阴两虚，兼有湿热证范畴，病位在肾，累及肝、脾。第四组为:颧红、目赤、咯痰白、小便清长、舌暗、舌生瘀点、舌苔白，为阴阳俱虚，血瘀夹热证范畴，病位在肾、肝。第五组为:视物模糊、易怒、舌淡白、舌体胖大、舌红、苔黄，为气阴两虚，兼有郁热、湿热证范畴，病位在肝、脾。第六组为:畏寒、自汗、盗汗、口唇干裂、口舌生疮、口臭、口苦、口黏、略痰量多，上述症状属于阴阳俱虚，湿热内郁证范畴，病位本在脾、肾，标热在肝、肺、胃。第七组为:口干、足跟痛、胀痛、大便干结、小便黄赤，为阴虚热结证范畴，病位本在肾、病标在肝、胃肠。第八组:面色萎黄、手足心热、皮肤瘀斑、便溏，为阴阳俱虚，血瘀夹热证范畴病位在脾、肾。

3 讨论

DN在中医学中属“消渴病肾病”范畴。由于中医各医家对其病因病机的认识不同，辨证分型尚无统一标准。DN病程较长，症状复杂多样，因此，明确疾病的诊断、分期，就显得十分必要，也是进行临床研究的基本前提。对此，吕仁和教授［9］较早地提出依据Mogenson分期进行分期分型辨证的方法，将DN分为早、中、晚三期九度。针对DN临床症状复杂的特点，提出“本虚定证型，邪实定证候”的辨证思路，使之既便于临床实践操作，又可与国际分期、疗效判定进行良好接轨。

梳理以上结果，我们可以发现DN本虚证中，DNⅢ期以气虚证、阴虚证为主，DNⅣ期在气虚证、阴虚证基础上，出现血虚证、阳虚证，病情进展至DNⅤ期，气虚证、阴虚证、阳虚证表现均较多见。标实证中，DNⅢ期以内热、血瘀多见，血瘀以肌肤甲错多见，也可见痰湿证表现;DNⅣ期除内热、血瘀、痰湿外，还出现了湿浊、热结证，血瘀证则以皮肤瘀斑多见;病情进展至DNⅤ期，可出现气滞、郁热、湿浊、血瘀等多种表现。血瘀证贯穿DN病程始终，并随着病情进展，症状加重，出现频率增高。聚类分析结果也提示DN本虚证主要有:1)阴虚证;2)气阴两虚证;3)阴阳俱虚证3型。标实证则有气滞证、血瘀证、湿浊证、热结证、郁热证、湿热证、郁热证7候。本虚证中气虚证常与阴虚证并见，阴虚证常与阳虚证并见，气阴两虚证与阴阳两虚证是DN中的常见证候类型，也可以有单纯阴虚证候，但是单纯气虚证和单纯阳虚证未在以上证型中出现。表明由于消渴病内热伤阴耗气，故气阴两伤常同时出现，病变日久，则阴损及阳、阳损及阴，故阴阳俱虚并见。标实证中，阴虚证可与热结证并见，气阴两虚证可与气滞证、湿热证、郁热证并见，阴阳俱虚证与血瘀证、湿浊证、湿热证、热结证、郁热证皆可相兼出现。就脏腑定位而言，DN病位以肾为中心，DNⅢ期常病及肝、脾，DNⅣ期除肝、脾外，亦可损及肺胃、大肠，至DNⅤ期则五脏皆可出现病变，标实证中的内热常源于肝胆、肺胃、胃肠、脾胃之火热，气滞证则常责之于肝、脾，湿浊证、湿热证则病位多在脾肾、肺胃。也有一些学者得出与本研究结果相似的结论。武曦蔼等［10］回顾性调查213例DN患者，发现其中医证候以本虚标实为特点，Ⅲ期主要表现为气阴两虚证，或夹血瘀、热盛证;Ⅳ期主要表现为气阴两虚夹瘀证，或夹热盛、湿热证;Ⅴ期均表现为气血阴阳俱虚、湿浊、血瘀的虚实夹杂重症。血瘀证贯穿其病程始终。丁英钧［11］等对308例DN患者进行多中心、分层、横断面调查，发现论DN证候具有虚实夹杂、证素组合等多维复杂性的特点。DNⅢ期以气虚证、阴虚证、血瘀证多见，Ⅳ期以气虚证、阴虚证、阳虚证、血瘀证为主;V期以气虚证、阳虚证、血虚证、血瘀证、湿浊证为主。证素组合多样，并随病程发展由少及多、由简单趋复杂。牟新等［12］观察265例DN肾功能不全患者，发现肾功能不全代偿期患者以气虚证、阳虚证和阴虚证为主，而失代偿期则主要以阳虚证的临床表现为主。标实证中，痰湿证和血瘀证贯穿疾病发展的全过程。

本研究在传统描述性统计方法基础上，尝试应用聚类分析对DN的中医证候分布规律进行探索。中医症状以及症状与证候之间具有多维度、多层次的复杂联系［13］，需要我们分层之后，对最基本的症状类别进行分析判断。聚类分析作为一种无指导学习的探索性多元统计方法，可以对流行病学获取的症状变量资料按相似程度大小进行归类，达到降维的目的［14］，为证候与症状之间的判别提供一些客观的依据，建立有统计学依据的证候关联。

作为探索性的研究，本研究病例数相对较少，会对一些变量表达和证候归纳的精确性产生一定影响，但是我们看到，聚类分析等数理统计学方法在中医证候研究中有着广泛的前景，对促进中医辨证的标准化具有十分积极的意义。

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［7］牟新，周旦阳，赵进喜.糖尿病肾病中医证候量表的研制方法探讨［J］.中华中医药杂志，2007，22(11):787 －788.

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