β-胡萝卜素的合成工艺改进

金 潇, 徐 亮

(四川大学 华西药学院,四川 成都 610041)

β-胡萝卜素(6)是一种广泛存在于绿色蔬菜和水果中的色素，是人体内维生素A的重要来源，具有保护视力、防癌、抗癌、防衰老、防治白内障、抗辐射线和提高机体免疫力等生理功能。现已广泛用作药品、食品、化妆品的着色剂、营养强化剂和饲料添加剂，同时用于红细胞生成性原卟啉症光敏病、口腔溃疡、 口腔白斑等的治疗和放疗、化疗的辅助治疗[1,2]。

6的合成路线较多[3～10],其工业上的合成路线主要有以Grignard反应为特征的Roche公司路线(简称Roche路线)[6～8]和以Wittig反应为特征的BASF公司路线(简称BASF路线)[9，10]。 BASF路线由于更为简洁而显得相对重要，其中的关键中间体2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(5)的高效合成是该合成工艺的关键。 BASF[10]路线以1,4-二氯-2-丁烯为起始原料，经Wittig-Horner等四步反应合成5，由于1,4-二氯-2-丁烯价格昂贵，国内未见大规模生产。

近年来，有多篇专利[11～13]方法以呋喃为起始物，经水解得丁烯二缩醛(3)；3再与丙烯醚发生醇醛缩合可制得5，但关键的缩合反应不易控制，容易发生多聚化反应。2003年，Donate[14]改进此工艺，将3原位水解-Wittig反应制备了5，避免了前述路线中容易发生多聚化的缩合反应，但该方法并未进一步用于6的合成。

本文在文献[14]方法的基础上，经进一步工艺改进，优化操作步骤，以呋喃为原料，经水解、原位水解-Wittig反应、还原、氧化四步反应合成了数十克级规模的5； 5与衍生自β-紫罗兰酮的季鏻盐(2)[15]发生Wittig反应，高收率地合成了6(Scheme 1)，其结构经1H NMR确证。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Unity NOVA-400/54型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)。

柱层析用硅胶,200目～300目,青岛海洋化工厂;薄层层析用GF254硅胶板,烟台江友硅胶开发有限公司;其余所用试剂均为分析纯，其中呋喃和乙酸乙酯用前重蒸，THF和CH2Cl2经干燥处理。

1.2 合成

(1) 乙烯基-β-紫罗兰醇(1)的合成

在反应瓶中加入β-紫罗兰酮19.2 g(100 mmol)的THF(100 mL)溶液，搅拌下于0 ℃滴加乙烯基溴化镁(1 mol·L-1in THF)溶液120 mL，滴毕，于0 ℃反应2.5 h。用饱和NH4Cl溶液焠灭反应，用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取，合并有机层，依次用饱和NaHCO3溶液(2×40 mL)，饱和NaCl溶液(30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥,浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=60 ∶1]纯化得黄色油状液体1 12.5 g，收率57%；1H NMRδ： 0.8(s， 6H)， 1.44～1.68(m， 4H)， 1.42(s， 3H)， 1.66(s， 3H)， 1.97(t，J=6.0 Hz， 2H)， 5.06～6.12(m， 5H)。

(2) 2的合成

将PPh3·HBr 13.72 g(40 mmol)悬浮于150 mL甲醇中，搅拌下加入1 11.9 g(54 mmol)的甲醇(40 mL)溶液，于室温反应1 h。减压蒸干后用乙酸乙酯(3×100 mL)洗涤，减压干燥得黄色固体2 15.7 g，收率72%；1H NMR(DMSO-d6)δ： 0.94(s， 6H)， 1.4(s， 3H)， 1.30～1.60(m， 4H)， 1.60(s， 3H)， 1.94(t，J=6.0 Hz， 2H)， 4.65(dd，J=7.6 Hz, 17.2 Hz， 2H)， 5.42(m, 1H)， 6.00(s， 2H)， 7.6～8.0(m， 15H)。

(3) 丁烯二缩醛(3)的合成

在反应瓶中加入呋喃17.6 g(258 mmol)的甲醇(160 mL)溶液，搅拌下于-45 ℃滴加Br242.56 g(266 mmol)的甲醇(100 mL)溶液(3.5 h); 2 h内缓慢升至-10 ℃,反应2 h。分批加入无水碳酸钠粉末70 g(660 mmol)，加毕，反应3.5 h;于室温反应18 h。过滤，滤液于(67～71) ℃/133.3 Pa减压蒸馏得无色油状液体3 26 g,收率57%；1H NMRδ： 3.32(s, 12H)， 4.82(s, 2H)， 5.82(s, 2H)。

(4) 磷叶立德(7)的合成

在反应瓶中依次加入PPh328.82 g(110 mmol)的乙酸乙酯(120 mL)溶液和2-溴丙酸甲酯11.2 mL(100 mmol)，搅拌下回流反应24 h。过滤，滤饼用石油醚(4×50 mL)洗涤，加入1 mol·L-1NaOH溶液100 mL，搅拌15 min;用CH2Cl2(3×60 mL)萃取，合并有机层，用水(6×40 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体7 25.2 g,收率72%。

(5) 十碳三烯双酯(4)的合成

在反应瓶中依次加入3 35.2 g(200 mmol)， CH2Cl2300 mL, Amberlyst-15 15 g及H2O 11 mL，搅拌下于室温反应30 min；加入7 71 g(204 mmol),反应3 h;补加Amberlyst-15 15 g，反应2 h；加入7 71 g，反应3 h。过滤，浓缩滤液后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=30 ∶1]分离得白色固体4 38 g,收率85%；1H NMRδ： 2.00(s, 6H), 3.80(s, 6H), 6.80(m, 2H), 7.30(m, 2H)。

(6) 5的合成

在反应瓶中加入LiAlH424 g (630 mmol)的THF(400 mL)悬浮液，搅拌下于0 ℃滴加4 72 g(320 mmol)的THF(600 mL)溶液，滴毕，于室温反应4 h。依次用水(48 mL)， 15%NaOH溶液(48 mL)和水(96 mL)焠灭反应，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩后用丙酮500 mL溶解；加活性MnO2320 g(3.68 mol) ，于室温反应过夜。过滤，滤液浓缩后用混合溶剂[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=25 ∶1]重结晶得黄色晶体5 32.6 g，收率62%；1H NMRδ： 1.98(s, 6H)， 6.90～7.10(m, 2H), 9.50(s, 2H)。

(7) 6的合成

在反应瓶中加入5 54 g(329 mmol), 2 447 g(820 mmol)和CH2Cl21.2 L，搅拌使其溶解；于0 ℃分十次加入ButONa 86 g(900 mmol),加毕，于0 ℃反应6 h。加入甲醇4.8 L，于-20 ℃冷冻结晶。过滤，滤饼干燥得红色粉末6 110 g；滤液减压除去CH2Cl2后，于-20 ℃冷冻结晶，过滤，滤饼干燥的红色粉末6 34.5 g。合并两次收集的6(144.5 g)，收率82%，总收率43%(以3计)。将6在石油醚(5 mL·g-1)中回流8 h进行异构化，得全反式的红色粉末β-胡萝卜素。1H NMRδ： 1.03(s， 12H)， 1.47(m， 4H)， 1.61(m， 4H)， 1.72(s， 6H)， 1.97(s， 12H)， 2.02(s， 4H)， 6．11～6．16(m， 6H)， 6.25(m， 2H)， 6.35(m， 2H) ， 6.62～6.67(m, 4H)(与标准品数据完全一致)。

2 结果与讨论

2．1 合成

(1) 4的合成

在3经一锅法发生原位水解Wittig反应合成4的研究中，我们发现文献[14]方法(在二氯甲烷中直接加入两当量的7， Amberlyst-15和水)虽经多次重复并增加Amberlyst-15的用量和延长反应时间，但只能得到单侧缩醛发生水解Wittig反应的产物8(Chart 1)，几乎不能得到双Wittig产物4。经实验分步研究该反应并仔细筛选反应条件，最后发现在一锅反应中，先加入一摩尔当量7和Amberlyst-15，经TLC控制生成8后，再加入另一摩尔当量7和Amberlyst-15，即可得到期望的4。所用Amberlyst-15总量与文献[14]相当。

Chart1

(2) 5的合成

在由4还原氧化生成5的研究中，我们发现经LiAlH4还原的醇产物经计量的碱水处理，过滤所得粗产物不经纯化即可用于下步活性MnO2氧化成醛的反应中，所得粗产物5可不需要柱层析分离，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶即可，两步收率62%。

(3) 6的合成

在优化合成关键中间体5的基础上，通过成熟的与季磷盐2的Wittig反应，百克级的制备得到6。

本文的改进方法为更为经济的工业化大量合成β-胡萝卜素奠定了基础。

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