新型C12糖的合成及其在β-氨基醇手性拆分中的应用

侯学会, 赵立魁, 张京玉

(1. 郑州牧业工程高等专科学校 质量检测与管理系，河南 郑州 450011；2. 河南中医学院 药学院，河南 郑州 450008)

随着人类对光学纯化合物的需求日益增加，开发廉价高效的手性助剂从而获得大量光学纯化合物已经成为研究热点之一。糖及其衍生物以其自身含有多个手性碳原子而成为倍受亲睐的手性源。通过合成与结构改造，由糖可以获得多种新型手性助剂,并将其应用于不对称合成[1～3]。

手性β-氨基醇类化合物在手性药物的制备中是一类重要的手性砌块[4]，也是活性药物分子合成中的一类重要的中间体[5]。由于消旋体的β-氨基醇的两个异构体在生物体内表现出不同的药理活性[6～10]，在生物活性分子的合成中作为手性助剂、手性拆分试剂和中间体被广泛应用，已引起人们相当的重视。

本文以蔗糖(1)为起始原料，经缩水、水解和缩合反应合成了一种新型的C12糖——2-[1R-(1,4 ∶3,6-二缩水果糖)]-异甘露醇(6， Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS表征。以6为手性拆分剂，研究了其对消旋β-氨基醇[(R，S)-7a和(R，S)-7b]的拆分，并对拆分条件进行了优化。

CompabR 4″3″2″-6″5″HOCH211″C10″H2 3″2″-6″5″

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显示显微熔点仪(温度未校正)；Perkin EImer 341型旋光仪；Bruker DPX400(400 MHz)型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Waters Q-TOF Micro型高分辨质谱仪(ESI)；Rigaku R-AXIS-Ⅳ型面探仪；色谱分离用快速柱层析和薄层色谱法(HPLC采用Aiglient 1100 Series，手性柱用OD-H柱)。

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 3,6 ∶1′,4′ ∶3′,6′-三缩水-4-氯-4-脱氧半乳蔗糖(2)的合成

冰水浴冷却下，在反应瓶中加入1 6.8 g(2 mmol)的吡啶(30 mL)溶液和新蒸SOCl23 mL，搅拌下于室温反应2 h;于115 ℃反应4 h;用5%NaOH溶液调至中性，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取， 合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸干后加入甲醇30 mL和5%KOH溶液10 mL，于80 ℃反应2 h。过滤，滤饼干燥得白色固体24.4 g，收率72%；1H NMRδ： 5.48(d,J=2.4 Hz, 1H， 1-H), 3.74(m, 1H, 2-H), 4.31(d,J=5.6 Hz, 3-H), 4.44(d,J=1.2 Hz, 1H， 4-H), 4.47(m, 1H, 5-H), 4.09(d,J=10.4 Hz, 1H， 6-Ha), 4.02(dd,J=2.8 Hz, 10.4 Hz, 1H, 6-Hb), 3.81(d,J=7.6 Hz, 1H， 1′-Ha), 3.70(d,J=7.6 Hz, 1H， 1′-Hb), 4.46(d,J=3.6 Hz, 1H， 3′-H), 4.59(dd,J=1.2 Hz, 3.6 Hz, 4′-H), 4.56(s, 1H, 5′-H), 3.92(d,J=8.4 Hz, 1H， 6′-Ha), 3.87(d,J=8.4 Hz, 1H， 6′-Hb)；13C NMRδ： 90.4(C1), 70.2(C2), 82.6(C3), 58.2(C4), 77.6(C5), 67.8(C6), 72.5(C1′), 110.2(C2′), 75.7(C3′), 78.2(C4′), 82.2(C5′), 72.2(C6′)； HR-MS: Calcd for C12H15O7Cl 306.050 6， found 329.040 6{[M+Na]+}, 331.037 7{[M+2+Na]+}。

(2) 2-甲氧基-O-1′,4′ ∶3′,6′-二缩水-β-D-呋喃果糖-3,6-缩水-4-氯-4-脱氧-α-D-半乳吡喃糖(3)的合成

在反应瓶中加入2 3.06 g(10 mmol)的甲醇(20 mL)溶液和5%H2SO45 mL，搅拌下于室温反应2 h(TLC检测)。浓缩至干，加入乙酸乙酯析晶，过滤，滤饼干燥得白色固体3 3.11 g，收率92%；1H NMR(CDCl3)δ： 5.21(d,J=2.5 Hz, 1H， 1-H), 4.05(dd,J=2.6 Hz, 5.2 Hz, 1H, 2-H), 4.52(d,J=5.2 Hz, 1H， 3-H), 4.73(s, 1H, 4-H), 4.43(m, 1H, 5-H), 4.15(d,J=3.8 Hz, 1H， 6-Ha), 4.24(d,J=3.8 Hz, 1H， 6-Hb), 3.65(d,J=10.1 Hz, 1H， 1′-Ha), 4.11(d,J=10.1 Hz, 1H， 1′-Hb), 4.10(m, 1H, 3′-H), 4.60(t,J=5.1 Hz, 1H, 4′-H), 4.30(m, 1H, 5′-H), 3.92(dd,J=5.8 Hz, 9.5 Hz, 1H, 6′-Hb), 3.68(dd,J=5.7 Hz, 9.5 Hz, 1H, 6′-Ha), 3.39(s, 3H， OCH3);13C NMRδ： 110.2(C2′), 92.9(C1), 82.7(C3′), 82.3(C4′), 81.5(C3), 77.6(C5), 72.2(C6′), 71.7(C5′), 70.5(C2), 69.3(C1′), 68.0(C6), 58.3(C4), 49.8(OCH3)； HR-MS(ESI): Calcd for C13H19O8Cl： 338.076 8, found 361.065 2{[M+Na]+}。

(3) 2,2-二甲氧基-1,4 ∶3,6-二脱水果糖(4)的合成

在反应瓶中加入33.4 g(10 mmol)的甲醇(30 mL)溶液和10%H2SO410 mL，搅拌下于40 ℃反应2 h。减压浓缩至1/4，置冰箱中冷冻析晶，过滤，滤饼干燥得无色透明晶体41.8 g，收率96%；1H NMR(CDCl3)δ： 4.55(t,J=4.7 Hz, 1H, 6-Ha), 4.37(d,J=3.9 Hz, 1H， 3-H), 4.36(m, 1H, 5-H), 4.05(d,J=10.3 Hz, 1H， 1-Ha), 3.96(dd,J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 1H, 4-H), 3.52(t,J=8.4 Hz, 1H， 6-Hb), 3.50(d,J=10.3 Hz, 1H， 1-Ha), 3.30(s, 3H, OCH3), 3.26(s, 3H, OCH3);13C NMR(CDCl3)δ： 108.7(C2), 81.7(C3), 81.4(C4), 71.4(C5), 71.2(C6), 68.6(C1), 50.8(OCH3), 48.8(OCH3)。

(4) 1,4 ∶3,6-二脱水果糖(5)的合成

在反应瓶中加入43.8 g(20 mmol)的乙腈(30 mL)溶液，1 mol·L-1盐酸1 mL，搅拌下于40 ℃反应30 min。减压浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得淡黄色黏稠物52.8 g，收率97%；1H NMR(D2O)δ： 3.42(t,J=8.8 Hz, 1H, 6-Ha), 3.55(d,J=9.6 Hz, 1H, 1-Hb), 3.69(d,J=9.6 Hz, 1H, 1-Ha), 3.90(dd,J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H, 6-Hb), 4.08(d,J=4.4 Hz, 1H, 3-H), 4.27(m, 1H, 5-H), 4.51(t,J=4.4 Hz, 1H, 4-H);13C NMR(D2O)δ： 71.6, 72.4, 75.2, 82.5, 85.4, 101.6(C2, C=O); HR-MS: Calcd for C6H8O4144.042 3, found 185.043 0{[M+H2O+Na]+}。

(5)6的合成

在反应瓶中加入5 1.44 g(10 mmol)的氯仿(10 mL)溶液和催化量的甲醇钠，搅拌下回流反应6 h。浓缩后用无水乙醇重结晶得白色固体61.15 g,收率80%；1H NMRδ： 4.87(dd,J=4.8 Hz, 6.8 Hz, 1H, 4′-H), 4.39～4.41(m, 2H, 3-H, 4-H), 4.26(d,J=6.8 Hz, 1H， 3′-H), 4.10～4.15(m, 2H, 5，5′-H), 3.92(s, 1H, 1′-H), 3.95(d,J=8.8 Hz, 1H， 1-Ha), 3.82(dd,J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 1H， 6′-Ha), 3.79(m, 1H, 6-Ha), 3.54(dd,J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 6′-Hb), 3.42(d,J=8.8 Hz, 1H， 1-Hb), 3.38(m, 1H, 6-Hb);13C NMRδ： 212.8(C2′), 83.2(C2), 81.4(C4), 81.0(C1′), 80.3(C4′), 79.7(C3), 78.4(C3′), 72.5(C6′), 72.3(C1), 72.2(C5), 71.8(C6), 71.3(C5′)； HR-MS: Calcd for C12H16O8288.084 5, found 289.090 1{[M+H]+}。

(6) (R，S)-7a和(R，S)-7b的合成

在反应瓶中依次加入苯酚4.7 g(10 mmol)的丙酮(50 mL)溶液，碳酸钾1.38 g(10 mmol)和环氧氯丙烷0.78 mL(10 mmol)，搅拌下回流反应6 h。过滤，滤液减压蒸干，加入过量的浓氨水,于室温反应至终点(TLC检测)。除去过量的氨水，蒸干后用乙醇重结晶得白色固体(R，S)-7a6.68 g，收率80%；1H NMRδ： 7.28(m, 2H, 3″,5″-H), 6.94(m, 1H, 4″-H), 6.91(m, 2H, 2″，6″-H), 3.84(m, 1H, 9″-H), 3.94(m, 1H, 9″-H), 3.72(m, 1H, 8″-H), 2.69(m, 1H, 7″-H), 2.58(m, 1H, 7″-H)；13C NMRδ： 158.9(C1″), 129.6(C3″, C5″), 120.6(C4″), 114.6(C2″, C6″), 70.6(C8″), 70.3(C9″), 45.0(C7″); HR-MS: Calcd for C9H13NO2167.094 6, found 168.102 8{[M+H]+}， 190.086 6{[M+Na]+}。

用类似的方法合成白色固体(R，S)-7b(乙酸乙酯重结晶)，收率96%;1H NMR(D2O)δ： 7.18(d,J=8.6 Hz, 2H, 3″，5″-H), 6.92(d,J=8.6 Hz, 2H， 2″，6″-H), 4.21(m, 1H, 8″-H), 4.08(dd,J=3.9 Hz, 10.3 Hz, 1H, 9″-H), 4.03(dd,J=5.5 Hz, 10.2 Hz, 1H, 9″-H), 3.73(t,J=6.6 Hz, 2H， 11″-H), 3.23(dd,J=3.8 Hz, 13.2 Hz, 1H, 7″-H), 3.11(dd,J=8.3 Hz, 13.2 Hz, 1H, 7″-H), 2.74(t,J=6.6 Hz, 1H， 2H， 10″-H)；13C NMR(D2O)δ： 156.8(C1″), 132.6(C4″), 130.6(C3″,5″), 115.2(C2″,6″), 70.1(C9″), 66.6(C8″), 63.0(C11″), 42.2(C7″), 37.3(C10″); HR-MS: Calcd for C11H17NO3211.120 8, found 212.126 5{[M+H]+}。

1．3 拆分反应

(1) 噁唑啉8a的合成

在反应瓶中依次加入6 2.82 g(9.8 mmol)的甲醇(40 mL)溶液，(R，S)-7a1.67 g(20.0 mmol)及催化量的对甲基苯磺酸(TsOH)，搅拌下于室温反应20 h。蒸干后用乙酸乙酯重结晶得8a，或用甲醇重结晶得(S)-7a。

用类似的方法合成8b和(S)-7b。

8a： 白色固体，产率98%(6计)；1H NMR(CDCl3)δ： 7.29(m, 2H, 3″,5″-H), 6.98(t,J=7.4 Hz, 1H， 4″-H), 6.92(d,J=8.4 Hz, 2H， 2″，6″-H), 4.67(t,J=4.4 Hz, 1H， 4′-H), 4.65(d,J=6.4 Hz, 1H， 3-H), 4.45(t,J=6.0 Hz, 1H， 4-H), 4.39(m, 1H, 8″-H), 4.31(dd,J=6.0 Hz, 11.6 Hz, 1H， 5′-H), 4.26(d,J=4.4 Hz, 1H， 3′-H), 4.18(d,J=10.6 Hz, 1H， 1-Ha), 4.14(dd,J=5.2 Hz, 9.6 Hz, 1H， 5-H), 4.13(d,J=10.6 Hz, 1H， 1-Hb)， 4.08(dd,J=5.6 Hz, 9.6 Hz, 6″-Ha), 4.08(s, 1H, 1′-H), 4.00(dd,J=6.4 Hz, 9.4 Hz, 6′-H), 3.98(dd,J=5.6 Hz, 9.6Hz, 9″-Hb), 3.93(dd,J=4.8 Hz, 9.4 Hz, 1H， 6-Hb), 3.85(dd,J=4.8 Hz, 9.4 Hz, 1H， 6-Ha), 3.64(dd,J=6.4 Hz, 9.4 Hz, 1H， 6′-H), 3.30(dd,J=7.2 Hz, 12.0 Hz, 1H, 7″-Hb), 3.22(dd,J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 1H, 7″-Ha);13C NMR(CDCl3)δ： 158.3(C1″), 129.5(C3″,5″), 121.3(C4″), 114.5(C2″,6″), 105.1(C2′), 85.3(C3′), 84.0(C3), 82.1(C1′), 81.6(C4), 81.2(C4′), 79.5(C2), 77.2(C1), 75.5(C8″), 75.3(C6′), 73.7(C6), 72.7(C5), 70.8(C5′), 68.5(C9″), 47.3(C7″); HR-MS: Calcd for C21H27NO9437.168 6, found 438.174 0{[M+H]+}。

8b： 白色固体，收率96.3%；1H NMR(D2O)δ： 7.13(d,J=8.5 Hz, 2H， 3″，5″-H), 6.83(d,J=8.5 Hz, 2H， 2″，6″-H), 4.60(d,J=5.4 Hz, 1H， 3′-H), 4.54(t,J=4.5 Hz, 1H， 4-H), 4.35(m, 1H, 8″-H), 4.26(m, 2H, 3，3′-H), 4.25(dd,J=5.2 Hz, 9.3 Hz, 1H, 5-H), 4.11(m, 1H, 5′-H), 3.99(dd,J=3.4 Hz, 10.2 Hz, 1H, 9″-Hb), 3.97(s, 1H, 1′-H), 3.90(dd,J=3.4 Hz, 10.2 Hz, 1H， 9″-Ha), 3.89(d,J=8.5 Hz, 1H， 1-Hb), 3.87(m, 1H, 6-Hb)， 3.84(d,J=8.5 Hz, 1H， 1-Ha), 3.81(dd,J=6.0 Hz, 8.5 Hz, 1H, 6′-Ha), 3.65(t,J=6.6 Hz, 2H， 11″-H), 3.42(dd,J=6.0 Hz, 8.5 Hz, 6′-Hb), 3.41(m, 1H, 6-Ha), 3.09(dd,J=7.4 Hz, 12.4 Hz, 1H， 7″-Hb), 3.03(dd,J=4.2 Hz, 12.4 Hz, 1H， 7″-Ha), 2.66(t,J=6.6 Hz, 1H， 10″-H);13C NMR(D2O)δ： 156.3(C1″), 131.9(C4″), 130.1(C3″,5″), 115.0(C2″,6″), 104.6(C2′), 85.5(C3′), 83.6(C4′), 81.0(C3), 80.8(C2), 80.7(C1′), 80.6(C4), 75.3(C8″), 74.6(C1), 72.0(C5), 71.2(C6), 70.8(C6′), 70.5(C5′), 69.2(C9″), 62.5(C11″), 45.6(C8″), 36.8(C10″); HR-MS: Calcd for C23H31NO10481.194 8, found 482.202 6{[M+H]+}。

(2) (R)-7a和(R)-7b的合成

2 结果与讨论

从分子结构上看，6具有八个手性中心，由两个背靠背的“V”字型缩水果糖环构成，具有很强的手性因素和刚性。当分子中的羰基与其他具有手性因素的分子发生反应时，其自身表现出较强的立体选择性和手性诱导性，即(S)-7与6反应的活性远远高于(R)-7与6的反应。在研究6与(R，S)-7反应生成相应噁唑啉衍生物时，其高度立体选择性得以体现：(R，S)-7与6的羰基在适当的条件下反应时，只得到了(R)-8a[(S)-8a极少]，发生反应的异构体的绝对构型通过XRD确定(图1)。为了深入探讨6的立体选择的特性，本文对其与(R，S)-7的差拆分和结果进行深入地研究。对拆分条件进行了优化。

8a

8b图1 8a和8b的分子结构图Figure 1 Molecular of 8a and 8b

2．1 拆分条件优化(以7a为例)

(1)r[n(6) ∶n(7a)]对拆分效果的影响

以甲醇为溶剂，反应温度25 ℃，其余反应条件同1．3(1)，考察r对拆分效果的影响，结果见表1。由表1可见，当r=1．00 ∶0.45时，(R)-7a的收率38%，ee>99%，而(S)-7a的收率47.0%，ee仅78%；当r=1．00 ∶0.50时,(R)-7a收率增加至45.0%，但ee值却由>99%下降至95%。相比之下，(S)-7a的ee值则从79%升至92%；当r=1．00 ∶0.51时，(R)-7a的ee值则降至87%，而(S)-7a的ee值则上升至>99%；r=1．00 ∶0.55时，(R)-7a的光学纯度继续下降(ee82%)， (S)-7a的光学纯度仍保持在ee>99%水平，但是其收率明显降低。

由此可见，(R)-或(S)-7a的光学纯度在很大程度上依赖于r。随着糖所占比例由低到高增加，(R)-7a的收率总体呈升高趋势，而光学纯度呈逐渐降低趋势；但是对于(S)-7a，其收率虽然逐渐降低，而其光学纯度却呈升高趋势。综合考虑收率和光学纯度，合成(R)-7a的最佳r=1.00 ∶0.49;合成(S)-7a的最佳r=1．00 ∶0.51。

表1 r对拆分效果的影响*Table 1 Effect of r on resolution

*25 ℃，r=n(6) ∶n[(R，S)-7a)]，aisolated yield based on the amount of racemates，bdetermined by HPLC using a chiralcel OD-H columns

表2 温度对拆分效果的影响*Table 2 Effect of temperature on resolution

*r=1.00 ∶0.49,其余同表1

(2) 温度对拆分效果的影响

r=1.00 ∶0.49，其余反应条件同1．3(1)，考察拆分温度对拆分效果的影响，结果见表2。由表2可见，当温度为0 ℃时，(R)-7a的收率44.5%，ee值95%；而当温度由0 ℃升至5 ℃时，(R)-7a的收率虽然略有下降，但是ee值却上升至>99%，反应时间也有40 h减少到20 h；当温度继续升至25 ℃时，(R)-7a的收率进一步降低，但ee值仍保持在>99%，反应时间仅用6 h；但当温度升至50 ℃时，(R)-7a的收率下降很多，而且光学纯度也急剧下降(53%ee)。

表3 反应温度对拆分效果的影响*Table 3 Effect of reaction temperature on resolution

*r=1.00 ∶0.51,其余同表1

r=1.00 ∶0.51，其余反应条件同1．3(1)，考察反应温度对拆分效果的影响，结果见表3。由表3可见，当温度为0 ℃时，(S)-7a的收率45.5%，ee值为96%；而当温度由0 ℃升至5 ℃时，(S)-7a的收率虽然略有下降，但ee值却上升至>99%，反应时间仅为原来的二分之一；当温度由5 ℃升至25 ℃时，(S)-7a的收率40.1%，ee值仍保持在>99%的水平，所用反应时间更短；当温度由25 ℃继续升至50 ℃时，(S)-7a的收率进一步降低，ee值也由>99%急剧下降至55%。

总之，在r=1.00 ∶0.51时，反应温度由0 ℃升至50 ℃的过程中，(S)-7a收率总体呈现逐渐降低的趋势，光学纯度也经历一个由低到高再到低的过程，反应时间随温度的升高也明显缩短。

3 结论

以蔗糖为起始原料， 经缩水、水解和缩合反应制得一种新型C12糖——2-[1R-(1,4 ∶3,6-二缩水果糖)]-异甘露醇(6)。以6为手性拆分剂，在甲醇中于25 ℃对β-胺基醇(7)折分时，制备(R)-7a的最佳r=1.00 ∶0.49[(R)-7的收率40．5%， >99%ee)];制备(S)-7a的最佳r=1．00 ∶0.51[(S)-7的收率40．1%， >99%ee]。

该方法适用于具有β-氨基醇结构单元的氨基醇消旋体的手性拆分，拆分效率高，操作简便，拆分试剂成本低廉且可以回收利用，适合于大量制备。

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