钌催化C-H键活化构建C-C键反应的研究进展

王晓伟, 王奂祎, 贺站锋, 刘 涛, 陈君和， 蒋 毅

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041；2. 中国科学院 研究生院，北京 100049)

过渡金属催化的C-H键活化以及在此基础上构建C-C键的反应因其原子经济性和高合成效率而备受有机化学家们的关注[1～4]。C-H键普遍存在于有机物分子中，实现良好的区域选择性是基于C-H键活化构建复杂有机物所面临的重大挑战。利用杂原子(N, O)定位基和过渡金属的螯合作用活化与定位基邻近的C-H键的方法已成为实现高选择性的重要策略之一。

经过有机化学家们的努力，C-H键活化领域取得了突破性的进展，特别是在贵金属钯和铑催化剂的研究中，各种不同的底物被应用于C-H键活化构建目标分子[5～7]。与钯或铑催化剂相比，钌催化剂的C-H活化的研究相对较少，但是，近年来这方面的研究也取得了一定的进展[8，9]。

本文对近几年钌催化的C-H键活化构建C-C键反应的研究进展进行了综述，并按照定位基团的类型进行了分类归纳。

1 羰基辅助的C-H键活化

早在90年代，Murai[10]和Trost[11]就分别报道了RuH2(CO)(PPh3)3催化的芳香酮类和α,β-不饱和羰基化合物和乙烯基硅烷的偶联反应(Scheme 1),实现了高效、高选择性的C-C键构建。随后，Murai等[12]又在相似催化体系中实现了苯甲醛类化合物和乙烯基硅烷的偶联反应得到烷基化产物。最近， Murai等[13]又报道了对这类反应机理的研究结果(Scheme 2)。首先[Ru]和苯甲酮发生氧化加成形成1； 1与一分子的烯烃配位得到2； 2紧接着发生加氢金属化生成 3或4。 3或4经还原消除得到烷基化产物。同位素标记结果表明反应的速度控制步骤是C-C键的形成步骤而非C-H键活化步骤；另外，整个反应历程除了还原消除步骤外，其余步骤均是可逆的。

Scheme1

Scheme 2

为了克服低价态钌金属络合物如RuH2(CO)(PPh3)3， Ru3(CO)12， RuH2(PPh3)4等在空气和潮湿环境下易分解的缺点，Darses等[14]报道了在温和条件下用[RuCl2(p-cymene)2]作为钌源原位合成低价态活性金属钌物种的方法，并将其应用于芳香酮类、亚胺类以及α,β-不饱和酮、酯等和烯烃的氧化偶联反应得到烷基化产物(Scheme 3)。随后,Darses等[15]报道了以更低成本的RuCl3作为钌源原位合成活性钌物种的方法，并将其应用于同类反应。

Watanabe等[16]报道了Ru(cot)(cod)催化丙烯酸酰胺类和内部炔烃发生偶联反应生成共轭双稀类化合物的研究工作。

Uemura等[17]报道了丙烯酸酯类化合物和末端炔烃在Ru3(CO)12催化下共轭加成生成共轭双稀的反应，也得到较好的产率(Scheme 4)。最近，Plietker等[18]发展了一种新的钌催化体系，与Watanabe和Uemura的催化体系相比，其具有更广泛的底物适应性，无论是对内部炔烃还是末端炔烃亦或者是对多取代的丙烯酸酯类，都能够高效、高选择性地合成共轭双稀类衍生物。

碳青霉烯类化合物是一种具有抗菌广谱性能的内酰胺类抗生素，原本是由链霉菌自然衍生。Mori等[19]以具有内酰胺结构的烯炔类化合物为原料，用钌催化C-H键活化的方法使其发生分子内的偶联反应，最终得到了所需的碳青霉烯类衍生物(Scheme 5)。

Jeganmohan等[20]报道了通过钌催化活化芳香酮类化合物的C-H键来合成茚酚类衍生物的方法(Scheme 6)。研究发现，无论是对称炔烃亦或是不对称炔烃均实现了高效选择性的C-C键构建，得到很好的产率；当AgSbF6的用量达到20 mol%时，茚酚类衍生物近一步脱水得到苯并富烯类衍生物。Jeganmohan等[21]还报道了钌催化的苯甲酮类化合物与丙烯酸酯、苯乙烯等的偶联反应，实现了高化学选择性的C-C键构建，取得较好的产率(Scheme 7)。醛基在氧化条件下容易发生脱羰基反应并且生成对催化剂有毒害作用的CO，因而在C-H键活化反应中很少被作为定位基来使用[22，23]。 Jeganmohan等[24]利用上述催化体系成功实现了芳香醛类化合物和各类烯烃的偶联反应，得到醛基邻位C-H键烯烃化的产物。

Scheme3

R=Ph, Me, Et, But

R=Ph, 4-MeC6H4-， 4-MeOC6H4-， 4-BrC6H4-

Scheme4

R=Ph, 4-MeOC6H4-， 4-MeC6H4-； R1=ButMe2Si

Scheme5

R=H, I, F, OMe; R1=Me, Ph,i-Pr, Bn; R2=Ph, Et, SiMe3

Scheme6

R=H, I, F, Me, OMe; R1=Me, Et,i-Pr; R2=CO2Bun, CO2Me, Ph

Scheme7

R=Br, Me, OMe, CO2Me; R1=Me, Ph

Scheme8

2 羧基辅助的C-H键活化

Jeganmohan等[25]以[RuCl2(p-cymene)2]为催化剂，通过活化羧基邻位的C-H键，实现了苯甲酸类化合物与炔烃的偶联反应得到异香豆素类衍生物(Scheme 8)。添加催化量的AgSbF6对控制反应的区域选择性和抑制萘衍生物的产生起关键作用。反应机理如Scheme 9所示，首先，Ag+促使卤素解离产生的新的钌络合物[Ru]，然后在定位基作用下发生C-H键活化形成五元环中间体5。紧接着一分子的炔烃插入到Ru-C键之间形成七元环6； 6再发生还原消除得到炔烃化产物。最后，再生的钌催化剂参与到下一个催化循环中。

Scheme 9

R=Me, OMe, CF3； R1=CO2Bun, CN, CO2Et

Scheme10

Y=O， S， NMe

Scheme11

近年来，水相中的有机合成越来越成为研究的热点[26]。 Ackermann等[27]在水相中研究了钌催化的苯甲酸类化合物与活化烯烃的偶联反应，生成苯甲酸内酯衍生物,取得了很好的收率(Scheme 10)。分子间的竞比实验和动力学同位素效应证明，C-H 键活化步骤是在醋酸盐协助下的不可逆过程。然而，Satoh和Miura[28]在有机相DMF中研究杂环芳香酸类化合物与烯烃的偶联反应时，却选择性的得到烯烃化产物(Scheme 11)。研究表明，底物不易发生脱羧反应，能够进一步甲基化，为日后合成天然药物打下基础。

3 酰胺基辅助的C-H键活化

Ackermann等[29]报道了苯酰胺类化合物可以在钌催化下与炔烃发生偶联反应得到异喹啉酮衍生物(Scheme 12)。实验证明，无论是富电子还是缺电子的底物，都可以与炔烃反应,实现高效高选择性的C-C键构建。分子间的竞比试验证明，与富电子炔烃相比，缺电子炔烃更容易与苯酰胺类化合物发生偶联反应，得到相对高的产率，这是钌催化体系不同于铑催化体系的一个显著特征[30]。反应机理类似于苯甲酸炔烃化机理(Scheme 9)。在酰胺定位基协助下，首先发生C-H键活化得到Ru-C活性中间体，紧接着经过炔烃插入,最后发生还原消除而得到炔烃化产物。钌催化剂仍然是在氧化剂作用下再生的。

Ackermann等[31]进一步研究发现，丙烯酰胺类化合物亦可以与炔烃在类似条件下发生偶联反应得到吡啶酮类衍生物(Scheme 13)。在考察反应选择性时发现，与铑催化体系相比，相对低成本钌催化体系不仅减少了氧化剂的用量，而且扩宽了底物的适用范围，无论对富电子或是缺电子的底物，还是对空间位阻大的双取代丙烯酰胺都能够实现高效高选择性的C-C键构建。

Chatani等[32]报道了利用区别于传统单齿体系的双齿体系实现了芳香酰胺类化合物的羰基化反应(Scheme 14)。在5 mol%Ru3(CO)12， 709.275 kPa C2H4及2.0 eq.H2O催化体系下，芳香酰胺类化合物经过C-H键活化和高压CO反应生成邻苯二甲酰亚胺类衍生物，得到很好的产率。研究表明，这类新型双齿体系有望完成传统单齿体系无法实现的新反应，具有潜在应用价值。

上述反应通常需要添加过量的外部氧化剂，如醋酸铜、碳酸银等，最终会生成对生态环境不利的重金属副产物。近年来，研究人员尝试用具有氧化和定位双重作用的内部氧化剂来替代外部氧化剂，这是一类原子经济且环境友好的合成新策略[33，34]。

Ackermann[35]和王佰全[36]分别在水相和有机相中研究了N-甲氧基苯酰胺类化合物和炔烃的钌催化偶联反应，得到高产率的异喹啉酮类衍生物7(Scheme 15)。对比有机相中的偶联反应，水相中的偶联反应产率整体降低，反应时间也更长。然而，水作为一种绿色溶剂,克服了甲醇溶剂易燃、毒性强等缺点，水相体系的研究仍有重大意义。

R=Bun, Bn; R1=Me, Cl, OMe, CO2Me, CF3

Scheme12

R=Me, H； R1=Me, H, Ph； R2=Me,n-Bu,i-Pr, 4-MeOC6H4-； R3=Me, Ph, Et,n-Pr； R4=Ph, Et,n-Pr

Scheme13

R=H， Me, OMe, CO2Me, CN, Cl, Br

Scheme14

R=Me, OMe, CF3， NO2， Cl,t-Bu； R1=Ph,n-Pr, Me, Et,n-Bu； R2=Ph,n-Pr

Scheme15

Scheme 16

根据竞比实验、氘代实验和动力学同位素效应的实验结果，Ackermann[35]和王佰全[36]均认为醋酸盐协助的C-H键活化过程为整个反应的决速步骤。王佰全提出的机理如Scheme 16所示。首先发生C-H键活化过程生成五元环中间体8；然后一分子炔烃插入到Ru-N或者Ru-C键中形成9或10，紧接着发生N-O键氧化加成形成11；最后Ru-N键在醋酸作用下断裂得到异喹啉酮类衍生物7，并伴随着催化剂的氧化再生(Path A)。整个催化循环体系的也可能是9或10在醋酸的作用下直接一步完成还原消除得到最终产物(Path B)。从整个催化循环体系可以看出,反应不需要外部氧化剂的参与，内部氧化剂的使用既能在温和反应条件下增加反应活性,又能减少副产物的形成，符合绿色化学的概念。

王佰全等[37]在上述研究的基础上还分别在甲醇和三氟乙醇溶剂中研究了钌催化下N-甲氧基苯酰胺类化合物与烯烃的偶联反应(Scheme 17)，得到较好产率的烯烃化产物或者六元环产物。

4 杂环定位基辅助的C-H键活化

含氮杂环芳香类化合物广泛存在于药物、生物体内，有关它的合成及其偶联反应一直是人们研究的热点。Ackermann等[38]报道了钌催化的吡咯或吲哚类化合物与炔烃的偶联反应(Scheme 18)。利用吡咯环或吲哚环上的氮杂原子的定位作用选择性地活化邻近的C-H键从而实现C-C键的构建。研究表明，在标准条件下，无论富电子的或者缺电子的底物，偶联反应都能够很好的进行，得到较好收率的偶联产物。分子间的竞比实验有力地证明了偶联反应经历了醋酸盐协助的脱质子-金属化过程。值得注意的是，该体系用空气作为主氧化剂，减少了副产物的生成，更加安全也更加符合原子经济的概念。

随后，Ackermann等[39]报道了水相中钌催化的苯胺类衍生物与炔烃的偶联反应，得到高选择性和较好收率的吲哚衍生物(Scheme 19)。与Scheme 18类似，利用的是与氨基相连的嘧啶环上的杂原子的定位作用来实现高效高选择性的C-C键的构建。特别是当使用不对称炔烃时，主产物为脂肪族取代基远离杂原子氮的偶联产物。作者认为反应首先经历了醋酸盐协助的可逆的脱质子-金属化过程，然后再经历炔烃插入和还原消除过程，最终形成吲哚衍生物。

Li等[40]报道了钌催化的2-苯基吡啶类化合物和环烷烃的氧化偶联反应，得到单烷烃化或者双烷烃化产物(Scheme 20)。研究发现，当苯环的对位或者间位有取代基时，偶联反应以单烷基化产物为主。

R=H， Me,t-Bu, OMe, Br, NO2； R1=CO2Bun, CONH2， CO2Me

Scheme17

R=CO2Me, OMe; R2=R3=Ph, Et

Scheme18

R=CF3， OMe, Me; R1=Et, Ph, Bun; R2=Et, Ph

Scheme19

n=0～3； R=H, Me, OMe, F, Ph, CO2Et

Scheme20

5 结论与展望

综上所述，钌催化的C-H键活化构建C-C键的研究已经成为现代有机化学研究的热点。与传统的Heck反应相比，C-H键活化反应不需要预先活化底物，而是通过一系列定位基的导向作用，极大地提高了化学选择性和区域选择性。结合近几年的文献报道，我们可以看到这类研究逐渐向环境友好的方向发展。

今后的研究目标为:(1)探索新型的易引入的定位基官能团,实现反应的多样性；(2)将此类方法有效地运用到复杂天然产物和材料的合成中;(3)更加深入的研究和理解基于Ru-C活性中间体的反应机理。

致谢：本工作得到大连化物所的李兴伟研究员和肖建副研究员的帮助，特此致谢!

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