仙茅素A的全合成

阮志忠， 雷 杨， 丁海新， 肖 强

(江西科技师范学院 江西省有机功能分子重点实验室，江西 南昌 330013)

在天然产物研究中，许多药用植物都含有二苯基呋喃骨架结构，如从仙茅属绒叶仙茅根茎中提取的仙茅素A[2,5-双(3,4-二羟基苯基)呋喃-3-甲醛(1)][1]，小檗属中的2，5-双-(2′-甲氧基-5′-甲基苯基)呋喃[2，3]及愈疮木属中的呋喃愈创木素[4]等。绒叶仙茅是一种民间治疗小儿肺炎的草药，化学成分较多[5～7]，1是其中之一，由李宁等[1]分离提取，并对其结构进行了解析，但至今未发现其全合成的文献报道。

本论文首次报道了1的全合成。以3，4-二甲氧基苯乙酮为起始原料，经Paal-Knorr反应，选择性溴代及还原等反应合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型数字显微熔点仪(温度未校正)；Brucker AM 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Brucker APEXⅡ型电喷雾质谱仪。

3，4-二甲氧基苯乙酮，三甲基过溴化苯铵盐(PTT)，氢化钠，碳酸二乙酯(DEC)，二异丁基氢化铝，Alfa公司；其余所用试剂均为分析纯，北京化学试剂公司；柱层析硅胶及薄层板硅胶，青岛海洋化工厂。

1．2 合成

(1) 溴代-(3,4-二甲氧基)苯乙酮(2)的合成在反应瓶中加入3，4-二甲氧基苯乙酮3.60 g(20 mmol)的THF(50 mL)溶液，搅拌下加入PTT 7.50 g(20 mmol)，于室温反应4 h。过滤，滤液浓缩后用二氯甲烷溶解，依次用蒸馏水(3×60 mL),饱和食盐水(3×60 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后经硅胶快速柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]纯化得白色晶体2 3.92 g，产率76%， m.p.76 ℃～80 ℃；1H NMRδ: 7.49(dd,J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41(d,J=1.9 Hz, 1H), 6.79(d,J=8.6 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H)；13C NMRδ: 190.1, 154.0, 149.3, 127.0, 123.9, 110.8, 110.1, 56.2, 56.0, 30.49; ESI-MSm/z： 280.6{[M+Na]+}。

Scheme1

(2) 3,4-二甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯(3)的合成

在反应瓶中加入NaH粉末2.4 g(100 mmol)，用石油醚(3×5 mL)洗涤；加入甲苯50 mL， DEC 7.8 mL，搅拌下回流(115 ℃)反应20 min；缓慢滴加3，4-二甲氧基苯乙酮3.0 g(16.7 mmol)的甲苯(10 mL)溶液，滴毕，回流反应2 h(TLC检测)。冷却至室温，用冰醋酸调至pH 7左右，依次用蒸馏水(3×50 mL)，饱和食盐水(3×50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后经快速柱层析(洗脱剂：A=2 ∶1)纯化得黄色固体33.46 g,产率82%， m.p.38 ℃～40 ℃；1H NMRδ： 7.55～7.52(m, 3H), 6.88(d,J=8.2 Hz, 1H), 4.18(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.94～3.92(m, 8H), 1.24(t,J=7.1 Hz, 3H)；13C NMRδ: 191.0, 167.7, 153.9, 149.0, 129.0, 123.3, 110.5, 110.2, 60.8, 56.1, 56.0, 45.8, 14.3; ESI-MSm/z： 474.6{[M+Na]+}。

(3) 2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羰基丁酸乙酯(4)的合成

在反应瓶中依次加入2 1.04 g(4 mmol)， 3 1.01 g(4 mmol)，无水碳酸钾1.1 g(8 mmol)及新蒸馏的丙酮30 mL，搅拌下于室温反应4 h～5 h(TLC检测)。过滤，滤液减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解，依次用蒸馏水(3×50 mL)，饱和食盐水(3×50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得黄色粉末4 1.64 g,产率96%， m.p.119 ℃～120 ℃；1H NMRδ： 7.71(d,J=8.3 Hz， 1H), 7.58(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.86(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.81(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.00(t,J=6.7 Hz, 1H), 4.08(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 6H), 3.80(s, 3H), 3.64(qd,J=15 Hz, 6.8 Hz, 2H), 1.10(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR δ: 195.5, 193.2, 169.5, 153.8, 153.6, 149.1, 149.0, 129.4, 129.1, 123.9, 123.0, 110.9, 110.2, 61.6, 56.0, 55.9, 48.6, 37.8, 14.1; ESI-MSm/z： 452.8{[M+Na]+}。

(4) 2,5-双(3,4-二甲氧基苯基)-呋喃基-3-甲酸乙酯(5)的合成

在单颈瓶中加入4 900 mg(2.09 mmol)，对甲苯磺酸(TsOH)72 mg(0.42 mmol)及甲苯30 mL，搅拌下回流反应4 h(TLC检测)。依次用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后经快速柱层析(洗脱剂：A=2 ∶1)纯化得淡黄色粉末5862 mg，产率85%， m.p.133 ℃～134 ℃；1H NMRδ： 7.80(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.67(dd,J=2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.30(dd,J=2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.19(d,J=1.9 Hz, 1H), 6.95～6.90(m, 3H), 4.34(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.96～3.91(m, 12H), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 163.7, 156.1, 151.7, 150.1, 149.3, 149.2, 148.5, 123.1, 122.8, 121.4, 116.9, 114.8, 111.8, 111.6, 110.8, 107.5, 106.7, 60.5, 56.0, 55.9, 14.4; ESI-MSm/z： 434.8{[M+Na]+}。

(5) 2,5-双(3,4-二甲氧基苯基)-呋喃基-3-甲醛(6)的合成

在反应瓶中加入5500 mg(1.17 mmol)和新蒸馏的甲苯30 mL，氩气保护，搅拌下于-78 ℃缓慢注入二异丁基氢化铝0.325 mL的甲苯(1.8 mL)溶液,加毕，于-78 ℃反应2 h。缓慢升温至室温，注入甲醇5 mL淬灭反应；加饱和NH4Cl溶液(20 mL)，搅拌20 min。分液，水相用甲苯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后经快速柱层析(洗脱剂:A=3 ∶1)纯化得灰白色粉末6336 mg，产率78%， m.p.135 ℃～137 ℃;1H NMRδ： 10.09(s, 1H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.31(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.99(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.91(d,J=8.4 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.91(s, 3H);13C NMRδ: 185.8, 160.4, 153.6, 151.0, 149.6, 149.4, 130.9, 128.9, 124.0, 122.6, 121.8, 121.5, 117.2, 111.3, 110.7, 107.5, 102.8, 56.2, 56.1, 56.0; ESI-MSm/z： 390.8{[M+Na]+}。

(6) 1的合成

在反应瓶中加入6 200 mg(54 mmol)和33%HBr的醋酸溶液30 mL，搅拌下回流反应6 h(TLC跟踪)。常压蒸除氢溴酸醋酸溶液，残余物经快速柱层析[洗脱剂：V(氯仿) ∶V(甲醇)=8 ∶1]纯化得淡黄色粉末1 108 mg，产率64%；1H NMR(DMSO)δ： 9.37(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.10(s 1H), 7.02(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.79(d,J=8.2 Hz, 1H), 6.72(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.71(d,J=8.2 Hz, 1H)；13C NMR(DMSO)δ: 178.9, 156.2, 151.5, 148.3, 146.6, 146.4, 128.2, 125.5, 125.3, 122.6, 121.5, 120.8, 116.9, 116.8, 115.9, 115.2; ESI-MSm/z： 334.7{[M+Na]+}。

2 结果与讨论

在2的合成中，实验发现增加PPT的量可以提高产率，但考虑到二溴代副产物的产生，最佳的PPT用量为1.2 eq。由于3，4-二甲氧基苯乙酮和2极性非常接近，柱层析分离较难，所以实验中2可先不经柱层析分离，只需洗涤除去盐后，直接进行下一步，使分离容易进行。

在1的合成中，采用吡啶盐酸盐法脱甲氧基，反应效果好，但分离纯化非常困难，样品中混有大量的吡啶盐酸盐。后采用氢溴酸冰醋酸溶液脱保护，蒸馏除去残余的氢溴酸冰醋酸溶液再进行柱层析分离可以得纯度较高的1。

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