水解动力学拆分3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷

张国安， 夏 敏

(浙江理工大学 化学系，浙江 杭州 310018)

随着手性化合物在医药和新材料等领域独特作用的日益突显，人们对具有优异光学纯度物质的获取越来越关注。尽管不对称合成是直接制备手性化合物的首选方法，但存在诸如催化剂昂贵且难以制备、手性选择性有限、反应局限性大、环境影响敏感、反应成本高等问题。通过对外消旋化合物进行拆分从而获得手性对映体的方法仍然具有十分重要的应用价值。

对外消旋体进行拆分的方法很多，例如结晶法[1]、化学法[2]、色谱法[3]、酶法[4]、包结法[5]、动力学法[6]等等，各自适用于不同的底物与条件。对于环氧化合物的拆分，在催化剂作用下的水解动力学拆分(HKR)被证实是最为简便有效的[7]。

在各种拆分催化剂中，Salen Co(Ⅲ)[8]和Salen Cr(Ⅲ)[9]分别是拆分2-位单取代和2-位双取代末端环氧化合物最常用的催化剂。3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷[(R，S)-1]水解后得到的手性邻二醇[R-(2)]以及未被水解而得以保留拆分的手性3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷都[(S)-1]是十分有用的光学活性化合物，可用于萘哌地尔[10]、普萘洛尔[11]等药物的合成。因此，详细研究1的HKR的反应条件不仅可为上述药物的制备提供丰富的手性对映体来源，也为拆分产物的进一步应用研究奠定必要的前期研究基础。

本文以1-萘酚和环氧氯丙烷为原料，合成了(R，S)-1。以Salen Co(Ⅲ)(Chart 1)为催化剂，研究了(R，S)-1的HKR(Scheme 1)。以转化率和ee值为指标,考察了催化剂用量、底物用量、反应温度、反应时间及溶剂等对(R，S)-1转化率和(S)-1ee值的影响,建立了(R，S)-1的HKR的最佳条件，为拆分产物的进一步应用奠定了基础。

(R，R)-Salen Co(Ⅲ)

Chart1

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X4型数字显微熔点仪；Brucker Avance Ⅱ 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；Nicolet Avatar 735型傅立叶红外光谱仪(KBr压片法或液膜法)；Autopol Ⅳ型数显旋光仪；Waters 600E-2487型高效液相色谱仪[C18反相填充柱，流动相：V(甲醇) ∶V(水)=3 ∶1，流速：0.8 mL·min-1]。

(R，R)-Salen Co(Ⅲ)按文献[12]方法合成；其余所用试剂均为分析纯，使用前蒸馏或重结晶。

1．2 (R，S)-1的合成

1．3 (R，S)-1的HKR

2 结果与讨论

2．1 定量分析方法的建立

在高效液相色谱仪上，依次对定量配置的不同浓度的水解产物(R)-2的色谱峰面积进行积分，并将相应的浓度转换为反应的转化率，绘制转化率-峰面积积分关系曲线即为标准工作曲线。各反应条件中水解产物色谱峰面积积分与标准工作比对即可得到该条件下反应的转化率。

在微量旋光仪上测定各反应条件下分离纯化得到的(S)-1比旋光值，与标准品的比旋光值进行比对即可得到该条件下拆分产物的光学纯度(ee%)。

2．2 HKR最佳条件的建立

(1) 反应时间

(R，S)-1 5 mmol， Salen Co(Ⅲ) 50 μmol, THF 1 mL，水45 μL，于25 ℃反应，其余反应条件同1．3，考察反应时间对HKR的影响，结果见图1。由图1可见，反应时间对转化率和ee值的影响趋势十分相似。当反应时间为12 h左右，两条曲线均出现“拐点”；12 h之后，随着反应时间的延长，转化率和ee值呈小幅缓慢增加的状态。兼顾反应效率及上述两指标均达到较好的水平，确定反应时间为40 h。

Time/h图1 反应时间对HKR的影响*Figure 1 Effect of reaction time on HKR*(R，S)-1 5 mmol， Salen Co(Ⅲ) 50 μmol, THF 1 mL水45 μL，于25 ℃反应，其余反应条件同1．3

(2) 反应温度

反应时间40 h,其余反应条件同2.2(1),考察反应温度对HKR影响，结果见图2。由图2可见，随着反应温度的升高，转化率和ee值均呈下降趋势，且ee值受温度变化的影响更为显著。25 ℃时，转化率接近HKR的最高理论值(50%)，同时ee值也在98%以上。最佳温度为25 ℃。

立体选择性HKR的根本原因在于催化剂与两种不同构型底物作用时的过渡态活化能差别很大，催化剂的手性构型决定着外消旋底物中某一种构型与之匹配生成活化能低的过渡态从而发生水解反应。当反应温度升高，底物分子能量增加，相反构型底物分子与催化剂间形成过渡态的活化能减小，因而相反构型底物分子也发生部分水解反应，使得拆分产物的光学纯度降低。此外，由于Co(Ⅲ)最稳定的配位形式是六配位而非五配位，反应中使用的五配位配合物的稳定性随温度升高而下降，脱除乙酰氧基配体后成为对水解反应没有催化活性的Salen Co(Ⅱ)配合物，致使反应的转化率降低。

Temperature/℃图2 反应温度对HKR的影响*Figure 2 Effect of reaction temperature on HKR*反应时间40 h,其余反应条件同图1

(3) 水用量

于25 ℃反应40 h,其余反应条件同2.2(1),考察水用量对HKR的影响，结果见图3。由图3可见，水的用量对转化率和ee值的影响大不相同。当水用量达到0.5 eq之后，转化率进入“平台化” 阶段，水量的增加不再对转化率产生影响；而此时却是ee值变化的“分水岭”，在水量不足0.5 eq时，随着水量的增加，ee值呈快速上升趋势，而水量超过0.5 eq后，ee值随水量增加呈缓慢下降趋势。最佳水用量为0.5 eq。

催化剂对底物构型的高度立体选择性作用来自于催化剂分子的刚性结构，当用水量增加后Salen配体中的亚胺键容易发生水解而产生环己二胺。尽管二胺也是很好的配体，依然能与金属中心配位产生具有催化活性的Co(Ⅲ)配合物，因此水解反应的转化率不受影响，但这样形成的配合物的刚性显著降低，其对底物构型匹配的约束性减小，从而导致拆分产物的光学纯度下降。

H2O2/eq图3 水用量对HKR的影响*Figure 3 Effect of H2O amount on HKR*25 ℃反应40 h,其余反应条件同图1

Salen Co(Ⅲ)/eq图4 催化剂用量对HKR影响*Figure 4 Effect of catalyst amount on HKR*水0.5 eq, 25 ℃反应40 h,其余反应条件同图1

(4) 催化剂用量

水0.5 eq,于25 ℃反应40 h,其余反应条件同2.2(1),考察催化剂用量对HKR的影响，结果见图4。由图4可见，催化剂用量对转化率和ee值的影响十分一致。当催化剂用量达到0.5%之后两者均进入“平台化”阶段。为了使两者的变化受催化剂用量的影响较小，同时兼顾反应成本，催化剂用量选用底物用量的0.75%为宜。

(5) 溶剂种类

水0.5 eq, Salen Co(Ⅲ) 50 μmol，于25 ℃反应40 h,其余反应条件同2.2(1),考察溶剂对HKR的影响，结果见图5。由图5可见，当反应中使用一些常见的有机溶剂时，它们对转化率与ee值的影响效果大体相似，使用具有良好转化率的有机溶剂做反应介质时通常也可获得良好光学纯度的拆分产物。在筛选的溶剂中，强极性的DMF及DMSO中的HKR反应在转化率及ee值两方面的表现均不理想。对于碳链长度不同的醇类，尽管转化率及ee值同时随醇的碳链长度增加呈现先增大后减小的相似趋势，但其原因目前尚不十分清楚。在各种反应的“良性”溶剂中，本文选择使用THF作为HKR的反应介质。

溶剂图5 溶剂对HKR的影响*Figure 5 Effect of solvent on HKR*水0.5 eq, Salen Co(Ⅲ) 50 μmol,于25 ℃反应40 h,其余反应条件同图1A：THF； B：丙酮； C: 乙腈； D :1,4-二氧六环；E: DMSO； F: DMF； G: 甲醇； H: 乙醇； I: 异丙醇; J: 正丁醇； K: 异戊醇； L: 正辛醇； M: 氯仿

综上所述，HKR的最佳反应条件为：(R，S)-1 10 mmol,w[Salen Co(Ⅲ)]=0．75%， THF 1 mL,水 0.5 eq, 于25 ℃水解40 h， (R，S)-1的转化率为49.5%， (S)-1的ee为99.5%。

[1] Zaugg H E. A mechanical resolution of methadone base[J].J Am Chem Soc,1955,77:2910-2912.

[2] Fujima Y, Ikunaka M, Inoue T,etal. Synthesis of (S)-3-(N-methylamino)-1-(2-thienyl)-propan-1-ol:Revisiting Eli Lilly’s resolution-racemization-recycle synthesis of duloxetine for its robust processes[J].Org Proc Res & Develop,2006,10:905-913.

[3] 曾苏，章立，沈向忠. 光学异构体的气相色谱拆分法[J].色谱,1994,12:259-262.

[4] Chen P R, Geng X H, Xu Q. Enzymatic kinetic resolution of racemic cyanohydrins via enantio-selective acylation[J].Tetrahedron 2010,66:624-630.

[5] Takeuchi M, Yoda S, Imada T,etal. Chiral sugar recognition by a dibronic-acid-appended binaphthyl derivative through rigidification effect[J].Tetrahedron，1997,53:8335-8348.

[6] Caddick S, Jenkins K, Treweeke N,etal. Rationalising diastereoselection in the dynamic kinetic resolution ofα-haloacyl imidazolidinones[J].Tetrahedron Lett,1998,39:2203-2206.

[7] Tokunage M, Larrow J F， Jacobsen E N. Asymmetric catalysis with water:Efficient kinetic resolution of terminal epoxides by means of catalytic hydrolysis[J].Science，1997,277:936-938.

[8] Furrow M E, Schaus S E, Jacobsen E N. Practical access to highly enantioenriched C-3 building blocks via hydrolytic kinetic resolution[J].J Org Chem,1998,63:6776-6777.

[9] Lebel H, Jacobsen E N. Chromium catalyzed kinetic resolution of 2,2-disubstituted epoxides[J].Tetrahedron Lett,1999,40:303-7306.

[10] Bose D S, Narsimha R A V, Chavhan S W. Hydrolytic kinetic resolution ofα-naphthyl glycidyl ether:A practical access to highly enantioselectiveβ-adrenergic blocking agents[J].Synthesis,2005,14:2345-2348.

[11] Sayyed I A, Thakur V V, Nikalje M D,etal. Asymmetric synthesis of aryloxypropanolamines via OsO4catalyzed asymmetric dihydroxylation[J].Tetrahedron,2005,61:2831-2838.

[12] Schaus S E, Larrow J F, Jacobsen E N. Highly selective hydrolytic kinetic resolution of terminal epoxides catalyzed by chiral(salen)Co(Ⅲ) complexes:Practical synthesis of enantioenriched terminal epoxides and 1,2-diols[J].J Am Chem Soc,2002,124:1307-1315.