(+)-(1S,7aS)-1-羟基-7a-甲基-茚满-4-烯-5-酮的合成及其烷基化反应研究

孟程红, 王 林, 彭 涛, 张首国, 温晓雪, 刘 靖, 颜海燕

(1． 北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124； 2． 军事医学科学院 放射与辐射医学研究所，北京 100850)

以甾体的CD环片段为原料，经烷基化反应全合成甾体母核是一条重要的甾体原料药合成路线[1]。良好的烷化反应条件是简单、有效地合成甾体中间体的前提。研究表明，在以光学活性的(+)-(1S,7aS)-1-羟基-7a-甲基-茚满-4-烯-5-酮(3)为起始原料的甾体合成路线中，绝大部分先用叔丁基将其五元环上的羟基进行保护[2,4,6]，或者用其他方法对羟基进行保护，比如乙烯基乙醚[3]，然后再用各种方法进行甾体的全合成。

本文参照文献方法，2-甲基-2-(3-丁酮)环戊烷-1，3-二酮(1)在L-脯氨酸诱导下，经酸催化环合[5]制得(S)-7a-甲基-茚满-4-烯-1，5-二酮(2)； 低温下，用NaBH4选择性还原2的五元环上的羰基成β-羟基合成了3(Scheme 1)。 由于叔丁基保护3的羟基涉及异丁基的制备以及保护和脱保护步骤，操作繁琐。本文在未对3的进行羟基保护的情况下，改用NaH在DMSO中直接与卤代烃(4a～4e)的侧键进行烷基化反应制得5个3的衍生物(5a～5e， Scheme 1)。其中5a和5b是制备雌烯二酮的关键中间体，5d和5e制备雌酚酮的关键中间体。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

PolAAr 3005型自动旋光仪；JNM-ECA-400型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

柱层析硅胶和GF254硅胶，200目～300目，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

(2) 3的合成

(3) 5的合成(以5a为例)

在反应瓶中加入NaH(含固量60%)90 mg(2.25 mmol)和干燥DMSO 20 mL,搅拌5 min～10 min形成混悬溶液;加入3 330 mg(1.98 mmol)，搅拌1 min～2 min至溶液呈灰绿色后，加入现制的4-碘-2-丁酮(4a)590 mg(2.98 mmol)，于室温反应4 h。倒入80 mL饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得红棕色油状物0.45 g,经硅胶柱层析(梯度洗脱剂：A=5 ∶1～2 ∶1)纯化得5a。

用类似的方法合成5b～5e．合成5的实验条件和结果见表1,1H NMR数据见表2。

2 结果与讨论

α，β-不饱和酮的α-氢在碱的作用下失去质子形成烯醇负离子，与卤代烃发生亲核取代反应得到烃基化酮。但是在相同的碱性条件，不同卤代烃的烷基化结果大不相同。从表1可见，4c和4d反应较快(1 h)；5b和5c收率较高；在强碱条件下，4d绝大部分被强碱破坏，4a反应不完全，且有两个副产物，4b和4c反应较完全，且产物较单一，4e没有副产物生成，但反应较难完全。

综上所述，吸电子基的存在可能使侧链活性比较强，副产物较多，导致收率较低；而供电子基存在，但产物较单一。

有文献报道[7]3环上的羰基用叔丁基保护后与4b在同样碱性条件和溶剂作用下，得到5b，产率略高于本文合成的5b，但产物不易分离，且涉及羟基的保护和脱保护。相比之下，本文报道的不保护羟基的直接烷基化法仍有较明显的优势，不涉及羟基的保护和脱保护，且易于分离。另有美国专利[3]报道，3用绝对干燥乙烯基乙醚保护后，在干燥DME中，氮气保护下，冰浴反应16 h即得到5d，产率较高，但因仍需制备绝对干燥的乙烯基乙醚来保护3，操作复杂。

表1 合成5的实验条件和结果Table 1 Experimental conditions and results of synthesizing 5

*CHCl3为溶剂

表2 5的1H NMR数据Table 2 1H NMR data of 5

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