(5-甲基-2-烷氧基苯基)-1-烃基胺的合成

刘改玲, 姜 岚， 李争宁,1b

(1. 大连大学 a. 环境与化工学院; b. 辽宁省生物有机化学重点实验室，辽宁 大连 116622)

手性α-或β-氨基醇在不对称催化反应中是优良的手性配体或催化剂。其类似物β-氨基酚由于文献报道较少，不易形成而应用较少。与β-氨基醇相比，β-氨基酚或其衍生物可与金属离子形成稳定性更好的螯合物[1]，在催化反应中有潜在的高选择性诱导能力。

NHC化合物是近二十年来新发现的一类稳定的卡宾类化合物。作为仿膦配体可与过渡金属形成稳定性较高的化合物用于催化反应，烯烃复分解反应[2，3]及C-C偶联反应等[4]。手性NHC参与的不对称反应是有机化学的研究热点之一[5]。尽管有越来越多的相关报道，但真正具有高对映体选择性的金属-NHC催化剂则并不多。Knowles[6]在研究金属-手性膦配体催化前手性烯烃的氢化反应时发现，给配体中引入潜在配位原子——氧原子可显著提高反应的对映选择性。这是由于配体与金属离子形成螯合物后优势构象更稳定，反应过渡态数目更少。最近，Hoveyda, Hunig等研究组[7～9]的研究也表明携带其它配位原子的NHC-金属配合物作为不对称催化反应的催化剂，可得到比单齿NHC-金属化合物更高的立体选择性。

受此启发，我们希望在NHC配体中引入潜在配位原子——氧原子，通过提高催化剂中配体的刚性来提高反应的选择性。在合成这类配体时，先要合成2-(氨基烷基)苯酚类化合物。通过文献调研我们发现这类化合物的合成方法和合成出的化合物极少。吴加胜曾报道，邻酰基酚难于被选择性氨化，而保护酚羟基后则可进行。为此，我们合成烷基保护的邻烷氧基苯基烷基胺。目前合成类似化合物的方法有：(1)以酚为原料，经酯化、Fries重排得邻羟基苯基酮，再经醚化保护酚羟基，还原-氨化得1-(5-甲基-2-羟基苯基)苯乙胺[10]；(2)以对甲酚甲醚为原料，经酰化、还原-氨化得(5-甲基-2-羟基苯基)-1-烷基基胺[11，12]。

CompabcdefRMePrnBuiPhBnBut

Scheme1

本文在文献[10～12]方法的基础上，以对甲酚(1)为起始原料，经醚化、酰化和还原氨化反应合成了5个(5-甲基-2-乙氧基苯基)-1-烃基胺(4a～4e, Scheme 1)。 1经酯化、Fries重排、醚化和还原氨化反应合成了5个(5-甲基-2-甲氧基苯基)-1-烃基胺(9a～9e, Scheme 1)。其结构经1H NMR，13C NMR， IR和GC-MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian Mercury Plus 400 NMR型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 550型红外光谱仪(液膜或KBr压片)；HP6890-5973型色-质谱联用；GC-2010型气相色谱仪(SE-54毛细管柱,30 m×0.32 mm×4 μm)。

4-甲基苯基乙基醚按文献[17]方法合成[产率88.0%； IRν: 3 032, 2 982, 2 924, 2 867, 1 612, 1 586, 1 515, 1 478, 1 398, 1 293, 1 175, 1 116, 1 050, 818, 739 cm-1; GC-MSm/z(%): 136(M+, 70), 108(100), 91(12), 77(32)]；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 3的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入4-甲基苯基乙基醚13.620 g(100 mmol)和AlCl314.667 g(110 mmol)，搅拌下于-5 ℃滴加乙酰氯(3a)8.635 g(110 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液(20 min内);反应1 h(GC监测)。倒入冰水中，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机层，用10%碳酸钠洗涤2次～3次，用水洗至澄清，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，干燥得淡黄色液体5-甲基-2-乙氧基苯乙酮(3a),产率83.1%，纯度90%(GC)，Rf=0.4[A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=3 ∶97，下同];1H NMRδ: 7.54(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.24(dd,J=7.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.84(d,J=7.4 Hz, 1H), 4.10(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.47(t,J=7.0 Hz, 3H)； IRν： 3 039, 2 980, 2 926, 1 676, 1 607, 1 500, 1 478, 1 405, 1 355, 1 247, 1 197, 1 154, 1 042 cm-1; GC-MSm/z(%): 178(M+， 49), 163(48), 135(100), 119(9), 107(22), 91(13), 77(38)。

用类似的方法合成3b～3f，其表征数据[13]与Scheme 1预期吻合。

(2) 4的合成(以4a为例)

在反应瓶中加入3a17.82 g(100 mmol),甲酸铵25.224 g(400 mmol)和甲酰胺50 mL，搅拌下于175 ℃反应6 h。冷却至室温，倒入大量水中，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后加浓盐酸34 mL，回流反应3 h。冷却至室温，加入一定量的水，用乙醚(3×50 mL)洗涤，分液，水相用10%氢氧化钠调至pH 12，用二氯甲烷(50 mL)萃取析出的有机物；合并有机层，用水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂。减压蒸馏，收集(96～98) ℃/0.4 kPa的馏分得无色液体(5-甲基-2-乙氧基苯基)乙胺(4a)。

用类似的方法合成无色液体4b～4e。

(3) 6的合成(以6a为例)

在反应瓶中加入1 11.213 g(103．7 mmo1)和乙酸酐(5a)10.76 mL(120 mmol)，搅拌下于室温反应1 h;于100 ℃反应1 h。冷却至室温，加入氯仿20 mL，依次用水、用5%碳酸钠溶液(3×20 mL)洗涤，用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸除氯仿，减压蒸馏，收集(62～63) ℃/0.27 kPa馏分得淡黄色液体乙酸-4′-甲基苯酯(6a)，产率87.3%，Rf=0.33; IRν: 3 039, 2 931, 2 874, 1 769, 1 555, 1 507, 1 440, 1 396, 1 218, 1 195 cm-1; GC-MSm/z(%): 150(M+， 30), 121(0.3), 108(100), 91(8), 77(41)。

用类似的方法合成6d～6f，其表征数据[14]与Scheme 1预期吻合。

在反应瓶中加入1 10.987 g(0.126 mmo1)和酰氯(2b或2c)0.151 mmo1，搅拌下于100 ℃反应2 h，冷至室温。后处理同1．2(3)制得6b或6c，其表征数据[14]与Scheme 1预期结构吻合。

(4) 7的合成(以7a为例)

在反应瓶中加入6a6.014 g(40 mmol)和AlCl316.121 g(121 mmol)，搅拌下缓慢升温至100 ℃反应30 min;于150 ℃反应30 min。冷却至室温，水解，加入氯仿(30 mL)溶解生成物，分液，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，减压蒸馏，收集76 ℃/0.4 kPa馏分得无色液体1-(5-甲基-2-羟基)苯乙酮(7a)，产率44.6%，Rf=0.40； IRν: 3 441, 2 924, 1 644， 1 617, 1 491, 1 370, 1 355， 1 321, 1 297, 1 248, 1 218, 1 205, 831, 797 cm-1; GC-MSm/z(%): 150(M+， 74), 135(100), 107(29), 91(3), 77(34)。

用类似的方法合成7b～7f，其表征数据[15]与Scheme 1预期吻合。

(5) 8的合成(以8a为例)

在反应瓶中依次加入7a3.846 g(20 mmol)的DMF(20 mL)溶液，K2CO33.890 g(28．1 mmol),四丁基溴化铵(TBAB)0.484 g(1.4 mmo1)和MeI 2.5 mL(0.04 mmol)，搅拌下于室温反应1 h。用氯仿(3×20 mL)萃取，合并有机相，用水洗至澄清，无水硫酸钠干燥，蒸除氯仿，残余物干燥得无色液体1-(5-甲基-2-甲氧基)苯乙酮(8a)，产率83.9%，Rf=0.38(A=5 ∶95); IRν: 3 013, 2 959, 2 925, 2 838, 1 683, 1 616, 1 501, 1 466, 1 409， 1 289, 1 263, 1 194, 1 029, 814, 743 cm-1; GC-MSm/z(%): 164(M+， 51), 149(100), 134(10), 121(5), 106(18), 91(50), 77(18)。

用类似的方法合成8b～8f，其表征数据[16]与Scheme 1预期吻合。

(6) 9的合成(以9a为例)

在反应瓶中加入8a7.016 g(0.0427 mmol)，甲酸铵10.851 g(0.172 mmol)的甲酸铵和甲酰胺45 mL，用类似1.2(2)的方法合成无色液体1-(5-甲基-2-甲氧基苯基)乙胺(9a)和无色液体9b～9e。

2 结果与讨论

2．1 表征

4和9的实验结果与GC-MS数据见表1； 4的1H NMR，13C NMR和IR数据见表2； 9的1H NMR和IR数据见表3。

2．2 合成

按文献[17]方法于室温合成3时发现，乙氧基对其邻位的活化能力强于甲基，酰化反应的主产物为酰基进入烷氧基邻位的产物3。除主产物3外，还有副产物6和7的生成，这与反应产生大量HCl导致醚氧键的断裂有关。本实验采用低温(-5 ℃)缓慢滴加酰氯降低放热速度，提高了反应的选择性，无7产生，3a～3e的产率达81%～93%，但对3f(R=But)的反应选择性较低，产率仅53%，而副产物10(Chart 1)的产率达24%。这与特戊酸酰氯和AlCl3络合后形成的酰基正离子(11， Chart 1)易脱除CO从而形成稳定的叔丁基正离子有关。叔丁基正离子在催化剂的作用下发生Friedel-Crafts烷基化反应生成10。优化反应条件也没得到更好的结果。

表1 4和9的实验结果和GC-MS数据Table 1 Experimental results and GC-MS data of 4 and 9

表2 4的NMR数据Table 2 NMR data of 4

表3 9的1H NMR和IR数据Table 3 1H NMR and IR data of 9

Chart1

Chart2

在对3f进行在氨化还原时，没有得到预期产物4f。为此，尝试采用另一种方法(1→9， Scheme 2)来合成。先将1与2或5制备苯酚酯(6)，接着在150 ℃发生Fries重排反应得到邻酰基酚(7)； 7与碘甲烷发生醚化反应得到酮(8)；再对8采用氨化还原反应制备目标产物9。对大多数底物，反应可顺利进行。但新戊酰酯6f(R=But)在发生Fries重排时，同样存在脱除CO的问题，产生副产物,7f的产率仅48%。而对7f的还原氨化反应也不成功，也未制得产物9f。

在优化醚化反应时发现，当使用过量(较7多一倍)的碘甲烷时，对7e的醚化则产生化合物12

(Chart 2)；采用与酚等摩尔量的碘甲烷反应，产物则为13(Chart 2),而非8e，这表明以碘甲烷为烷基化试剂，优先对苄基位进行C-甲基化反应。尽管在碱或吡咯作用下，碘甲烷作为烷基化试剂可对苄基酮进行α-甲基化反应[18，19]，但碘甲烷对分子中同时含酚羟基和羰基的化合物优先进行C-烷基化反应尚少见文献报道。吴加胜[20](曾合成了9a，9b和9c)和我们的研究结果表明，硫酸二甲酯可对酚羟基进行选择性甲基化反应，7e的酚羟基可被高产率转化为其O-甲基化产物8e。以甲酸铵为还原剂，8a～8e以中高产率转化为9a～9e，但叔丁基酮7f的烷基化反应并不成功，与3f的反应结果相似。

3 结论

采用两种方法合成了10个(5-甲基-2-烷氧基苯基)-1-烃基胺。方法一路线短、反应温和。方法二多一步反应，但得到的酮纯度较高，不易出现酚酯或酚酮这类副产物；

Fries重排反应在较高温度下进行，产率较低。分子中同时含酚羟基和苄基酮结构单元时，可通过选用适当的甲基化试剂，优先进行O-烷基化反应或C-烷基化反应。

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[13] 3b：产率93.3%,Rf=0.35(A=5 ∶95);1H NMRδ: 7.44(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.21(dd,J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.82(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.09(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.96(t,J=7.4 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.66～1.73(m, 2H), 1.45(t,J=7.2 Hz, 3H), 0.96(t,J=7.4 Hz, 3H)； IRν： 2 961, 2 929, 2 875, 1 679, 1 554, 1 498, 1 474, 1 405, 1 284, 1 242, 1 168, 1 142, 1 044 cm-1; GC-MSm/z(%): 206(M+， 26), 191(3), 163(98), 135(100), 107(22), 91(1), 77(39)． 3c：产率80.8%，Rf=0.55(A=5 ∶95);1H NMRδ： 7.41(s, 1H), 7.20(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.81(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.06(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.87(d,J=6.8 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.19～1.25(m, 1H), 1.43(t,J=7.0 Hz, 3H), 0.95(d,J=6.4 Hz, 6H)； IRν： 3 032, 2 960, 2 928, 2 872, 1 676, 1 608, 1 579, 1 498, 1 476, 1 396, 1 285, 1 246, 1 167, 1 167， 1 044, 807 cm-1; GC-MSm/z(%)： 220(M+， 26), 205(11), 163(100), 135(96), 107(21), 91(11), 77(31)． 3d：产率88.2%，Rf=0.31(A=3 ∶97);1H NMRδ： 7.78(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.52(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.41(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.23(d,J=7.6 Hz, 2H), 6.85(dd,J=8.0 Hz, 6 Hz, 1H), 3.91(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.02(t,J=7.0 Hz, 3H)； IRν： 3 061, 3 029, 2 982, 2 924, 1 663, 1 598, 1 498, 1 449, 1 237, 1 176， 1 045 cm-1; GC-MSm/z(%)： 240(M+， 49), 211(92), 163(10), 135(100), 105(39), 91(5), 77(64)． 3e：产率87.3%，Rf=0.29(A=5 ∶95)；1H NMRδ： 7.44(s, 1H), 7.28(d,J=6.4 Hz, 2H), 7.23～7.21(m, 4H), 6.83(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 4.10(q,J=6.9 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.46(t,J=6.9 Hz, 3H)； IRν： 3 061, 3 032, 2 982, 2 924, 1 677, 1 578, 1 497, 1 473, 1 406, 1 285, 1 246, 1 163, 1 040 cm-1; GC-MSm/z(%): 254(M+， 3), 178(2), 163(100), 135(92), 107(24), 91(29), 77(34)．

[14] 6b：产率98.6%，纯度98%，Rf=0.38； IRν： 3 038, 2 971, 2 939, 2 875, 1 764, 1 551, 1 506, 1 458, 1 369, 1 200, 1 168, 1 146 cm-1; GC-MSm/z(%)： 178(M+， 27), 135(1), 108(100), 91(8), 77(41)． 6c：产率93.2%,Rf=0.35; IRν: 3 033, 2 967, 2 932, 2 884, 1 764, 1 556, 1 507, 1 469, 1 369, 1 294, 1 199 cm-1; GC-MSm/z(%): 192(M+， 20), 149(2), 135(17), 108(100), 91(78), 85(13), 77(16), 57(51)． 6d：产率89.3%,Rf=0.35; IRν： 3 069, 3 034, 2 929, 1 738, 1 550, 1 506, 1 454, 1 266, 1 202 cm-1； GC-MSm/z(%)： 212(M+， 31), 105(100), 91(1), 77(80)． 6e：产率92.6%，Rf=0.34; IRν： 3 071, 3 040, 2 929, 1 763, 1 552, 1 505, 1 454, 1 232, 1 200, 909, 840 cm-1; GC-MSm/z(%): 226(M+， 2), 118(100), 108(54), 91(95), 77(18)．

[15]7b：产率62.4%,Rf=0.41; IRν: 3 445, 2 962, 2 870, 1 647, 1 617, 1 494, 1 352， 1 272, 1 185, 833, 790 cm-1; GC-MSm/z(%): 178(M+， 58), 163(14), 135(100), 107(23), 91(5), 77(37)．7c：产率62.8%,Rf=0.47; IRν： 3 456, 2 959, 2 925, 2 878, 1 643, 1 488, 1 370, 1 272, 1 251, 1 185, 826, 788 cm-1; GC-MSm/z(%): 192(M+， 54), 177(55), 135(100), 107(24), 91(5), 77(45)．7d：产率91.1%,Rf=0.38； IRν： 3 432, 3 056, 1 631, 1 603, 1 486, 1 448, 1 338， 1 297, 1 231 cm-1; GC-MSm/z(%): 212(M+， 73), 211(100), 195(3), 135(42), 107(23), 105(24), 77(37)．7e：产率70.6%，Rf=0.38;1H NMRδ: 12.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.35(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.30～7.24(m, 4H), 6.89(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 2.22(s, 3H)； IRν： 3 455, 3 066, 3 034, 2 929, 2 869, 1 640, 1 618, 1 490, 1 458, 1 276, 1 251, 1 117, 989, 826, 782 cm-1; GC-MSm/z(%): 226(M+， 16), 135(100), 107(9), 91(7), 77(14)。

[16]8b：产率90.1%,Rf=0.50; IRν： 2 966, 2 872, 2 838, 1 681, 1 606, 1 579, 1 496, 1 471, 1 400, 1 287, 1 251, 1 182, 1 029, 815, 734 cm-1; GC-MSm/z(%): 192(M+， 25), 177(4), 164(2), 149(100), 134(6), 106(12), 91(33), 77(9)．8c：产率91.1%,Rf=0.50; IRν： 2 960, 2 932, 2 877, 1 679, 1 609, 1 580, 1 497, 1 469, 1 408, 1 389, 1 290, 1 255, 1 182, 1 090, 813, 756 cm-1; GC-MSm/z(%): 206(M+， 12), 191(6), 164(5), 149(100), 121(1), 106(4), 91(3), 77(4)．8d：产率89.6%，Rf=0.15; IRν： 3 073, 3 026, 2 952, 2 838, 1 680, 1 596, 1 501, 1 461, 1 401, 1 280, 1 251, 1 172, 1 128, 1 031, 850, 805, 740 cm-1; GC-MSm/z(%): 226(M+， 84)， 149(100), 135(41), 105(44), 91(33), 77(57)．8e：产率81.3%,Rf=0.24;1H NMRδ: 7.47(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.25～7.21(m, 4H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 4.29(s, 2H), 3.88(s, 3H), 2.27(s, 3H)； IRν： 3 070, 3 037, 2 952, 2 842, 1 688, 1 615, 1 500, 1 473, 1 400, 1 257, 1 172, 920, 819, 737 cm-1; GC-MSm/z(%): 240(M+， 1), 163(0.3), 149(100), 121(0.3), 119(0.6), 91(18), 77(3)．

[17] 戴桂元，胡涛，刘蕴，等． 微波辐射下芳香族醚的合成[J].化学试剂，2003，25(3):166-168.

[18] Artaud I, Torossian G, Viout P,etal. Alkylation directe de cetones et d′aldehydes en presence de potasse solide en suspension[J].Tetrahedron,1985,41(2):5033-5037.

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[20] 吴加胜． 新型手性氨基烷基酚的合成及其不对称诱导[D]．硕士学位论文，济南：济南大学，2003．