氨基己酸与氨甲环酸对体外循环血液保护效果的比较

涂杰 张炳东 韦秋英 李涛 吕静

体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)引起凝血功能紊乱、血小板数量下降和功能异常、纤溶系统功能亢进，导致术后出血增多，输血量增加［1］。如何采取有效的血液保护措施，减少术后出血和成分输血显得日益重要。自抑肽酶停用后，Mangano 等［2，3］建议在围 CPB 期用氨基己酸(epsilon aminocaproic acid，EACA)、氨甲环酸(tranexamic acid，TAX)等人工合成抗纤维蛋白溶解药物代替抑肽酶，但关于两药对体外循环患者血液保护效果的比较研究，国内少见报道。为此，本研究在行体外循环心内直视术的患者中使用两药，比较两药对患者凝血纤溶系统、术后出血量和成分输血量的影响，为两药在围CPB期间的应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经本院医学伦理委员会批准，并与患者及家属签署知情同意书。选择拟行房间隔缺损修补术和(或)室间隔缺损修补术的先天性心脏病患者90例，年龄18～50岁，ASA分级Ⅱ～Ⅳ级，心功能分级Ⅰ～Ⅳ级。所有患者术前出、凝血时间、血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原含量等均在正常范围内，各组间无显著性差异。术前2周均未用抗凝药及激素类药物，无凝血功能障碍，无肝肾功能异常，为首次心脏手术 。采用随机数字表法，分为3组(n=30):EACA用药组(A组)，TAX用药组(B组)和对照组(C组)。

1.2 麻醉及CPB 麻醉前30 min肌内注射东莨菪碱0.01 mg/kg和哌替啶1 mg/kg。入室后面罩吸氧，监测ECG、SPO2和NIBP。开放外周静脉通道，局麻下行左侧桡动脉穿刺置管，监测有创BP并采集血样，右侧颈内静脉穿刺置管，监测CVP。麻醉诱导用咪唑安定0.10～0.15 mg/kg，芬太尼5～10 μg/kg，异丙酚0.5～1.0 mg/kg和维库溴铵0.15 mg/kg，气管插管后行机械通气，维持PETCO235～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉维持用异丙酚、维库溴铵和芬太尼静脉泵注，七氟醚酌量吸入。CPB采用Terumo-Sarns体外循环机(日本泰尔茂公司美国Sarns分公司，美国)和Dideco膜式氧合器(Sorin公司，意大利)，体内肝素用量3 mg/kg，体外循环预充液中常规加入肝素20 mg，CPB期间维持活化凝血时间(ACT)＞480 s，降温至鼻咽温28℃ ～32℃。中度血液稀释(红细胞比容 20% ～25%)，灌注流量2.0～2.8 L/min/m-2，血气管理采用α稳态，维持pH值7.35～7.45，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)35～45 mm Hg，复温速率0.2～0.3℃/min。CPB结束时用鱼精蛋白1:1.5中和肝素，术后机血不回输，必要时追加鱼精蛋白，使ACT恢复至生理范围(60～130 s)。本研究患者手术均由同一组外科医生和麻醉医生完成。

1.3 给药方案 A组在麻醉诱导后给予EACA(上海信谊金朱药业有限公司，国药准字H31021656)100 mg/kg，停机时追加EACA 100 mg/kg，手术结束时再补充EACA 100 mg/kg。B组在麻醉诱导后给予TAX(重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20031101)10 mg/kg，停机时追加TAX 10 mg/kg，手术结束时再补充TAX 10 mg/kg。C组给予等量生理盐水。

1.4 术后输血 输血方案参照美国麻醉医师协会制定的临床输血指南［4］:Hb＜6.0 g/L，输浓缩红细胞;PT＞21 s或APTT＞48 s，输新鲜冰冻血浆;血小板＜50×109/L，输血小板

1.5 标本采集 分别于麻醉诱导前(基础状态，T0)，CPB 30 min(T1)，鱼精蛋白中和肝素后10 min(T2)，术后6 h(T3)、12 h(T4)和24 h(T5)分别测定血浆凝血酶原时间 (prothrombin time，PT)，活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time，APTT)，纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)，纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product，FDP)，血清栓溶二聚体(D-dimer，D-D)，为排除CPB期血液稀释的影响，测定结果均按以下公式校正:校正值=(术前Hct实测值)/取样时Hct。记录术后12 h、24 h每公斤体重纵膈心包引流量和成分输血量。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用重复测量设计的方差分析，组间比较采用单因素方差分析;计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料的比较 3组患者一般情况和手术情况各指标差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均完成实验，无肝肾功能不全、血栓形成、过敏反应等并发症，无二次开胸，无死亡病例。

2.2 3组患者不同时点PT、APTT的比较 3组患者围术期PT和APTT变化基本一致:在CPB前处于正常范围，CPB 30 min时延长无法测出，手术结束后逐渐恢复，直至术后24 h时基本恢复正常。见表2。

2.3 3组患者不同时点 FIB、FDP和D-D的比较 与T0比较，A组和B组在T1、T2时 FIB浓度下降(P＜0.05)，FDP和D-D浓度升高(P＜0.05)，在T3时FIB、FDP和D-D浓度已基本恢复正常(P＞0.05)，C组在T1～T3时FIB浓度下降(P＜0.05)，FDP和D-D浓度升高(P＜0.05)，直到 T4时 FIB、FDP和D-D浓度才基本恢复正常(P＞0.05);与C组比较，A组和B组 FIB、FDP和 D-D浓度在 T0差异无统计学意义(P＞0.05)，在T1～T3时 FIB浓度升高(P＜0.05)，FDP和 D-D 浓度降低(P＜0.05)，在 T4、T5各值差异无统计学意义(P＞0.05);A组和B组比较，各时点各项指标差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表3。

2.4 3组患者术后每公斤体重心包纵膈引流量及术后成分输血量的比较 A组和B组术后12 h、24 h累计每公斤体重心包纵膈引流量及术后成分输血量明显少于C组，差异有统计学意义(P＜0.05)。A组和B组比较，各时点各项指标基本无明显差异(P＞0.05)，见表4

表1 3组患者一般情况和手术情况各指标的比较(例数=30±s)

表1 3组患者一般情况和手术情况各指标的比较(例数=30±s)

表2 3组患者不同时点PT、APTT的比较(例数=30±s)

表2 3组患者不同时点PT、APTT的比较(例数=30±s)

注:1)“-”表示PT、APTT测定值超出血凝仪可测区间(PT 5.24～58.00 s;APTT 5.50～113.00 s);2)与诱导前比较，aP＜0.05

表3 3组患者不同时点FIB、FDP和D-D的比较(例数=30±s)

表3 3组患者不同时点FIB、FDP和D-D的比较(例数=30±s)

注:与诱导前比较，aP＜0.05与C组比较，bP＜0.05

表4 3组患者术后每公斤体重纵膈心包引流量及成分输血量(例数=30±s)

表4 3组患者术后每公斤体重纵膈心包引流量及成分输血量(例数=30±s)

注:与C组比较，aP＜0.05

3 讨论

CPB期间，由于膜式氧合器和体外循环管道的非生理性异物表面、心内负压吸引产生的血流切应力、肝素和鱼精蛋白的应用、术后体温过低等，均可造成患者凝血因子消耗，纤溶系统功能亢进，从而使出血增多［5］。EACA和TAX作为人工合成的抗纤维蛋白溶解药，其分子结构与赖氨酸类似，能定性阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止纤溶酶原激活，从而抑制纤维蛋白溶解，达到止血效果［6，7］。

PT和APTT可评价内、外源性凝血系统功能是否异常，本研究中3组患者PT和APTT的变化基本相似，在CPB 30 min时延长无法测出，鱼精蛋白中和肝素后10 min和术后6 h时均明显延长，直至术后12 h才基本恢复正常，说明CPB可导致凝血因子的数量及活性明显下降［8］。FIB既是凝血酶作用的底物，也是纤溶酶的靶物质，它在凝血和纤溶系统中都发挥着重要作用，减少多见于弥散性血管内凝血和纤溶亢进，升高多见于血栓前状态和血栓性疾病［9］。FIB在凝血酶的作用下形成纤维蛋白，纤维蛋白中多肽链的赖氨酸结合部位可被纤溶酶切断，从而溶解形成 FDP，FDP增多则表明纤溶亢进［9］。D-D是纤维蛋白单体经活化因子ⅩⅢ交联后再经酶水解产生的特异性降解产物，其水平增加主要反映纤溶活性增强，因此D-D可作为体内纤溶亢进的分子标志物［10］。本研究中结果显示，在CPB 30 min时3组FIB浓度均明显低于诱导前，但A组和B组下降的程度明显低于对照组，且术后6 h时A组和B组FIB浓度己接近诱导前，而C组仍明显低于诱导前，提示EACA和TAX能减少FIB的消耗，这可能是EACA和TAX通过抑制纤溶酶原的激活，从而减少纤维蛋白原的降解，对FIB起到保护作用。本研究中3组FDP和D-D浓度在CPB 30 min时较诱导前显著升高，说明CPB期间机体的纤溶系统受到损害，导致FDP生成增多，这与Vallely等［11］的研究一致。而A组和B组FDP和D-D浓度在CPB 30 min，鱼精蛋白中和肝素后10 min，术后6 h均明显低于C组，提示EACA和TAX可明显抑制CPB导致的纤溶活性过度亢进，发挥了抗纤溶作用。本研究还发现，术后12 h和24 h时A组和B组的FDP和D-D浓度与C组比较，差异无统计学意义，这可能是由于在体内EACA的半衰期约为80 min，TAX的半衰期约为120 min，至术后12 h时两药的血药浓度过低，其抗纤溶作用丧失。本研究中A组和B组，各时段FIB、FDP和D-D浓度比较，并无显著差异，提示两药具有相近的抗纤溶作用。

术后每公斤体重纵隔心包引流量和成分输血量是衡量手术止血效果最直观的指标。本研究结果显示，A组和B组术后12 h和24 h每公斤体重纵隔心包引流量较C组少，每公斤体重成分输血量也较C组少，说明EACA和TAX可减少体外循环术后出血和血液制品的应用。

EACA和TAX的用法与剂量尚无统一定论，但大都采用预防性用药的原则，即在手术开始前静脉注射或加入预充液中，而不是CPB后给药［12，13］。笔者认为:EACA 在体内的半衰期约为80 min，TAX的半衰期约为120 min，采取分次给药的方式既可维持稳定的血药浓度，也避免了单次大剂量给药可能导致的不良反应。人工合成抗纤维蛋白溶解药的不良反应主要为血栓形成、肝肾功能损害、癫痫等，本研究未发现以上不良反应。近年有研究发现EACA和TAX的止血效果并不随剂量的增加而递增，小剂量与大剂量用药组之间出血量与输血量并无明显差别［14，15］。因此，本研究中选用较小剂量，既避免了不良反应的发生，也取得了良好的抗纤溶和止血效果。

综上所述，EACA和TAX均可明显抑制CPB引起的纤溶系统过度激活，减少术后失血量与成分输血量，且二者作用相似。

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