阿立哌唑口腔崩解片在健康人体的生物利用度研究

2012-11-21吴俊杰王颖彬

中国实用医药 2012年9期

吴俊杰王颖彬

阿立哌唑是喹诺酮类衍生物，在抗精神病药物中属于第2代，该药的适应证为精神分裂症与情感分裂障碍。本品可有多巴胺D2受体部分激动剂之用，经过临床证实副作用较小，口服之后血药浓度高峰在3～5 h后出现，在组织中分布广泛，一般半衰期是50～74 h，临床上指导用药量为10～30 mg/次[1]。本文对20名健康男性口服阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑片的血药浓度进行高效液相色谱法测定，目的是对阿立哌唑口腔崩解片在健康人体的生物利用度进行研究，并评价2种药物的生物等效性。

1 材料与方法

1.1 药品与材料阿立哌唑口腔崩解片10 mg/片;参比制剂规格为阿立哌唑片5 mg/片;对照品阿立哌唑纯度99.7%。色谱纯的二氯甲烷和甲醇，分析纯的醋酸铵和氢氧化钠，纯净水。HPLC仪、柱恒温箱、色谱数据工作站、全自动进样器、可变紫外检测器。

1.2 试验对象 20名健康男性，平均年龄27.9岁，平均体重60.3 kg，平均身高1.71 cm。试验进行2周之内未服用任何药物，20名志愿者均无不良嗜好。

1.3 给药给药方案为单中心随机自身交叉前后对照方式。将20名男性随机分成两组，分别服用口腔崩解片和普通片剂，为期4周的清洗期，试验前晚7点之后不禁水、禁食过夜。在试验当天口服药物1 h之后允许饮水100 ml。服药4 h后可进食低脂清淡食物。试验期间禁止进食刺激性食物、禁止剧烈活动，禁用非试验药品。

1.4 采集血样每隔指定时间采静脉血4 ml，加空白血样一共采集19次，肝素对血样抗凝处理后离心10 min，转速3000r/min，血浆分取之后在-30℃低温冰箱中保存。

1.5 测定血药浓度

1.5.1 色谱条件 Nucleodur(250 mm ×4.6 mm，5 μm)，柱温35℃;流动相甲醇-0.02 mol/L醋酸铵(pH9.9);流量1 ml/min;紫外检测波长254 nm。

1.5.2 制备标准曲线取8份空白血浆，每份0.5 ml，将阿立哌唑工作液0.1 ml加入其中，调整没管血浆浓度为6.25，12.5，25，50，100，200，400，800 μg/L，另加入 0.1 ml的内标工作液。混匀之后将0.1 ml的1 mol/L氢氧化钠溶液加入管中，混匀后加3 ml二氯甲烷萃取液，离心10 min弃掉上层液之后转移二氯甲烷至玻璃试管中，38℃水浴后通空气流挥干，用0.12 ml甲醇将残渣溶解，漩涡混匀3 min后分装进进样器，进样0.1 ml。计算得阿立哌唑的血浆回归方程为Y=0.009X-0.009(γ=0.9999)。阿立哌唑的峰高比和血药浓度之间的线性关系在6.25～800 μg之间良好。阿立哌唑检测最低浓度6.25 μg/L，信噪比≥10。

1.5.3 特异性内标和阿立哌唑的保留时间为5.8 min和6.3 min，试验结果显示内标和药物的色谱峰均不受血浆杂质的干扰。

1.5.4 样品稳定性对-30℃下贮存的血浆进行测定，血浆贮存时间分别为1、8、15、38 d，对比结果显示保存38 d的阿立哌唑浓度没有显著变化。对反复冻融2、1、0次的样品进行对比测定发现测定结果不受室温和冻融放置的影响。样品溶解后放12、6、2 h和处理后立即溶解进样的样品进行对比测定，测定结果显示阿立哌唑的结果和溶解放置12 h之间没有关联(RSD＜10)。

1.5.5 数据处理计算AUC采用实用药代动力学计算程序DAS1.0，根据血药实际浓度读出 Cmax、Tmax。双侧 t检验Cmax和AUC0-∞，检验统计和参数法秩检验Tmax。