毛细管气相色谱法检查盐酸美普他酚原料药中1 0种残留溶剂

苏畅，赵云丽，孙婷，于治国（沈阳药科大学药学院，沈阳1 1 0 0 1 6）

毛细管气相色谱法检查盐酸美普他酚原料药中1 0种残留溶剂

苏畅＊，赵云丽，孙婷，于治国#（沈阳药科大学药学院，沈阳1 1 0 0 1 6）

目的：建立了测定盐酸美普他酚原料药中正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、甲苯和乙苯1 0种溶剂残留量的分析方法。方法：采用毛细管气相色谱法，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，丙酮为内标。色谱柱为DB-WAX，进样口温度为2 5 0℃，氢火焰离子化检测器温度为2 5 0℃，程序升温。结果：1 0种残留溶剂在考察的浓度范围内线性关系良好，r为0.9 9 8 1～0.9 9 9 9；平均加样回收率为9 4.7%～1 0 6.0%（RSD＝1.2%～4.0%）。结论：该方法操作简单、方法灵敏、结果准确，可用于盐酸美普他酚原料药中残留溶剂检查。

盐酸美普他酚；毛细管气相色谱法；残留溶剂

美普他酚化学结构与吗啡相似，是μ1选择性激动药，属于阿片类镇痛药。目前临床使用的阿片类镇痛药大多伴有成瘾性，与之相比，美普他酚具有副作用小、无成瘾性的特点，是吗啡、杜冷丁、曲马多等理想的替代品[1]。盐酸美普他酚（MH）是美普他酚的盐酸盐，其在合成过程中使用了正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、乙苯、甲苯等二类和三类有机溶剂[2]。为有效控制药品质量，保证用药的安全性，笔者按照《中国药典》（2 0 1 0年版）二部[3]中关于有机溶剂残留量测定的相关技术规范，并参考有关文献[4～6]采用毛细管气相色谱法，以丙酮为内标，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，同时测定以上1 0种溶剂的残留量。结果表明，该方法操作简单、方法灵敏、结果准确，可用于MH原料药中残留溶剂检查。

1 仪器与试药

7 8 9 0 A气相色谱仪、氢火焰离子化检测器（FID）（美国安捷伦公司）；BP1 1 0 S电子天平（德国赛多利斯集团）。

MH原料药（沈阳药科大学有机化学实验室提供，批号：0 9 0 9 2 0、0 9 0 9 2 2、0 9 0 9 2 5，纯度：9 9.7%、9 9.9%、9 9.7%）；正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、乙苯、甲苯、DMF、丙酮（色谱纯，天津市康科德化学试剂有限公司）。

2 方法与结果

＊硕士研究生。研究方向：中、西药质量标准。E-mail：suchang 1 9 8 6 0 4 0 2@1 2 6.com

#通讯作者：教授，博士。研究方向：中药复方药动学及质量控制。电话：0 2 4-2 3 9 8 6 2 9 5。E-mail：yzg-cnn@1 6 3.com

2.1 色谱条件

色谱柱：DB-WAX（3 0m×0.3 2mm，0.2 5μm）；进样口温度：2 5 0℃；程序升温，柱温：4 0℃维持7 min，以4 0℃·min－1的速率升至1 8 0℃，维持2 min；FID检测器温度：2 5 0℃；进样体积：1 μL；分流比：5 0∶1；载气：氮气；流速：1.0 mL·min－1。

2.2 溶液的制备

2.2.1 内标溶液。精密称取丙酮3 2 5.1mg，置于5 0mL量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，作为内标贮备液。精密量取贮备液2.5 mL，置于2 0 0 mL量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀，即得，其浓度为8 1.3 μg·mL－1。

2.2.2 对照品贮备液。精密称取正己烷3 0.0mg、正庚烷4 9 6.1mg、四氢呋喃7 5.6mg、乙酸乙酯4 8 4.8mg、甲醇2 9 7.2 mg、异丙醇5 2 7.5 mg、乙醇5 0 0.0 mg、乙腈4 3.6 mg、乙苯1 6 0.1 mg、甲苯9 1.5 mg，置于同一5 0 mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液Ⅰ。精密量取此贮备液2 mL，置于1 0 0 mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液Ⅱ。

2.2.3 供试品溶液。取MH原料药约0.2 g，精密称定，置于1 0 mL量瓶中，用内标溶液溶解、振摇、稀释至刻度，即得。

2.2.4 对照品溶液。精密量取对照品贮备液Ⅰ0.1mL，置于1 0 mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，即得。

2.3 系统适用性试验

取空白（DMF）和“2.2”项下对照品溶液和供试品溶液，进样分析，记录色谱。结果表明上述1 0种溶剂分离良好，理论板数不低于5 0 0 0，色谱详见图1。

2.4 线性关系考察

图1 气相色谱图A.空白；B.对照品；C.供试品；1.正己烷；2.正庚烷；3.丙酮；4.四氢呋喃；5.乙酸乙酯；6.甲醇；7.异丙醇；8.乙醇；9.乙腈；1 0.甲苯；1 1.乙苯Fig 1 GC chromatograms A.blank sample；B.substance control；C.test sample；1.n-hexane；2.n-heptane；3.acetone；4.tetrahydrofuran；5.ethylacetate；6.methanol；7.isopropanol；8.ethanol；9.acetonitrile；1 0.toluene；1 1.phenylethane

精密量取对照品贮备液Ⅱ2.5、3.5、5.0、7.5、1 0.0 mL，分别置于1 0 mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀。进样分析，每一浓度进样2次，以被测溶剂与丙酮峰面积比值平均值为纵坐标（Y），被测溶剂浓度为横坐标（X），进行回归分析，结果见表1。

表1 10种残留溶剂的线性关系结果（n＝5）Tab 1Linear relationship of 10residual solvents（n＝5）

2.5 精密度和重复性试验

取对照品溶液连续进样6次，计算正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯与丙酮峰面积比值的RSD分别为1.2%、1.2%、2.4%、0.4%、0.8%、0.5%、0.4%、2.0%、1.2%、1.0%，表明方法精密度良好。

取MH原料药（批号：0 9 0 9 2 5），分别制备供试品溶液6份，进样分析，结果，检出乙醇残留量为0.1 6%（RSD＝0.9%），其他溶剂均未检出，表明方法重复性良好。

2.6 加样回收率试验

取MH原料药（批号：0 9 0 9 2 5）约0.2 g，精密称定，置于1 0 mL量瓶中，共9份，分别精密加入对照品贮备液Ⅱ2.5、5.0、7.5 mL，各3份，用内标溶液溶解并振摇、稀释至刻度。进样分析，每一浓度对照溶液连续进样3次，以平均峰面积比值计算各溶剂含量。扣除样品中已知溶剂的残留量，以测得量与加入量相比较计算回收率，结果见表2。

2.7 溶液稳定性试验

取对照品溶液，于室温下放置0、4、8、2 4 h，进样分析、测定；结果，正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯在2 4 h内测得的峰面积的RSD分别为2.0%、1.1%、1.9%、0.9%、1.2%、1.2%、1.2%、3.3%、0.9%、1.0%，表明溶液在室温放置2 4 h内稳定。

2.8 检测限和定量限试验

取对照品溶液按逐步稀释法进行测定，以信噪比约为3和1 0时各溶剂浓度作为检测限和定量限。结果显示，正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙苯检测限分别为0.8、0.4 5、2.4、2.1、2.8、2.0、2.6、0.9、0.8、0.3 μg·mL－1，定量限分别为2.5、1.2 5、5.6、5.2、6.3、5.1、7.7、2.7、1.9、0.6 μg·mL－1。

2.9 样品测定

取MH原料药3批（批号：0 9 0 9 2 0、0 9 0 9 2 2、0 9 0 9 2 5），分别制备供试品溶液；另取对照品溶液，均进样分析。结果，检出乙醇残留量分别为0.1 5%、0.1 6%、0.1 6%，其他溶剂均未检出。乙醇的残留量低于0.5%，符合《中国药典》相关规定[3]。

表2 回收率试验结果（n＝9）Tab 2 Results of recovery tests（n＝9）

3 讨论

MH极易溶于水，但水作为溶剂易致毛细管内涂制的聚乙二醇等亲水性固定液的保留指数增加，对色谱柱造成伤害；此外待测的1 0种残留溶剂的沸点在7 0～1 4 0℃之间。综合考虑以上2种因素，最终选用沸点为1 5 2.8℃的DMF为溶剂，既可以溶解样品，又不干扰测定。

待测的1 0种残留溶剂的沸点和极性均有不同程度的差异，笔者在前期选择用DB-1 7、AC-2 0和DB-WAX 3种类型的色谱柱进行试验，结果发现待测的1 0种残留溶剂在DB-WAX毛细管色谱柱上分离效果优于其他2种。除甲苯和乙苯外，其他8种溶剂沸点均在1 0 0℃以下，经试验起始柱温从4 0℃的条件下进行程序升温，结果分离效果好，基线平稳，分析时间短。

根据所测1 0种残留溶剂在极性色谱柱上的保留值[3]，选择丙酮为内标，经试验不干扰测定。用内标溶液制备对照品贮备液、对照品溶液和供试品溶液，以减少分别加入内标溶液所导致的误差，使操作更简单。

[1] 汤 光.现代药物学[M].北京：中国医药科技出版社，1 9 9 7：2 4 6.

[2] 郑丽敏，宋宏锐，王玉玲.美普他酚的合成工艺研究[J].精细化工中间体，2 0 1 0，4 0（4）：2 7.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2 0 1 0：附录6 1.

[4] 林 平，傅晓钦，钱飞中，等.顶空气相色谱法测定枸橼酸托瑞米芬原料药中溶剂残留量[J].中国药房，2 0 1 1，2 2（1）：4 7.

[5] 高 青，张 吉吉，车宝泉.残留溶剂GC检查方法的设计与验证[J].中国药品标准，2 0 0 7，8（3）：1 0.

[6] 吴琼诗，李光耀.西咪替丁原料药中有机溶剂残留量的测定[J].中国药房，2 0 1 0，2 1（3 3）：3 1 5 0.

Determination of 10Residual Solvents in Meptazinol Hydrochloride by Capillary Gas Chromatography

SU Chang，ZHAO Yun-li，SUN Ting，YU Zhi-guo
（School of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 1 1 0 0 1 6，China）

OBJECTIVE：To develop the method for simultaneous determination of residual solvents（n-hexane，n-heptane，tetrahydrofuran，ethyl acetate，methanol，isopropanol，ethanol，acetonitrile，toluene and phenylethane）in meptazinol hydrochloride.METHODS：Capillary GC method was adopted.The solvent was dimethylformamide and the internal standard was acetone.The residual solvents were separated on DB-WAX column with FID detector.The injector temperature was 2 5 0℃，and detector temperature was 2 5 0℃ with column temperature programming.RESULTS：The good linear relation of 1 0kinds of solvents were achieved（r＝0.9 9 81～0.9 9 99）.The average recoveries were ranged from 9 4.7%～1 0 6.0%（RSD＝1.2%～4.0%）.CONCLUSION：The method is simple，sensitive and accurate；it is suitable for the determination of the residual solvents in meptazinol hydrochloride.

Meptazinol hydrochloride；Capillary gas chromatography；Residual solvent

R9 2 7.2；R9 7 1+.3

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 4 0-0 2

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.2 7

2 0 1 1-0 9-1 8

2 0 1 1-1 1-0 1）