急性缺血性脑卒中患者应用羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液情况调查与循证医学评价

高琲，刘芳(1.北京大学第三医院药剂科，北京100191;2.甘肃省人民医院药剂科，兰州730000)

急性缺血性脑卒中患者应用羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液情况调查与循证医学评价

高琲1，2*，刘芳1#(1.北京大学第三医院药剂科，北京100191;2.甘肃省人民医院药剂科，兰州730000)

目的:了解急性缺血性脑卒中患者羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液(以下简称“羟乙基淀粉200/0.5”)应用情况，并进行循证医学评价，为临床合理应用羟乙基淀粉200/0.5提供依据。方法:收集北京大学第三医院神经内科2010年6月—2010年10月应用羟乙基淀粉200/0.5的缺血性脑卒中住院患者的病例资料，对羟乙基淀粉200/0.5应用的适应证、用法与用量、用药时间、疗程、安全性等进行调查，并根据药品说明书、治疗指南和临床研究证据对其应用进行评价。结果:共纳入86个病例，羟乙基淀粉200/0.5用于分水岭脑梗死符合相关指南，占5.8%(5/86)。用于多发脑梗死存在2b级证据，占5.8%(5/86);用于大脑中动脉梗死存在1a级证据，占55.8%(48/86);用于颈内动脉梗死仅存在4级证据，占2.3%(2/86)。有30.2%(26/86)的用药适应证缺乏临床研究证据。羟乙基淀粉用药疗程平均为(13.66±5.81)d，75.6%(65/86)的患者用药疗程超过说明书建议的10 d。单次用药剂量均为500 mL，滴速均为160～200 mL·h－1，快于说明书中规定的滴速。结论:部分缺血性脑卒中患者羟乙基淀粉200/0.5的应用尚缺乏循证医学证据的支持，且在用法和疗程方面存在与说明书不符之处。

羟乙基淀粉200/0.5;血液稀释;缺血性卒中;循证医学评价

羟乙基淀粉问世于20世纪70年代，是继明胶、右旋糖酐之后的第3代胶体扩容液。目前临床上广泛应用的羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液(以下简称“羟乙基淀粉200/0.5”)，是一种中分子量、低取代级的溶液，其相对分子量为200 000，平均克分子取代级为0.5，具有容量扩张效应强、持续时间长、组织沉积量少、临床不良反应低等特点［1］。羟乙基淀粉200/0.5用于治疗或预防与手术、创伤、感染、烧伤等有关的循环血量不足或休克、治疗性血液稀释及减少术中对供血的需要。而对于缺血性脑卒中患者，血液稀释疗法可能有助于改善缺血后脑组织灌注，一项Cochrane系统评价表明，仍有约97%的临床脑卒中患者接受这一疗法。但如何更好地利用羟乙基淀粉进行血液稀释治疗用于缺血性卒中患者，尚需进一步研究和深入探讨。本文通过对我院神经内科缺血性脑卒中患者应用羟乙基淀粉200/0.5的情况进行调查分析，并应用循证医学证据进行评价，为缺血性脑卒中患者合理应用羟乙基淀粉200/0.5提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例来源:2010年6月—2010年10月在我院神经内科住院治疗的缺血性脑卒中患者。

1.1.2 病例纳入标准:年龄＞18岁;缺血性脑卒中诊断符合1995年第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准，并经头颅CT或磁共振(MRI)检查证实;住院期间应用过羟乙基淀粉200/0.5进行血液稀释治疗。

1.1.3 病例排除标准:出血性脑卒中、短暂脑缺血发作及其

他神经系统疾病患者。

1.2 方法

利用自行设计的病例资料收集表，收集纳入患者的病历号、性别、年龄、体重、住院时间、诊断、入/出院美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)、做过何种影像检查、有无血管狭窄及血管狭窄程度和药物用法与用量、用药时间、用药疗程及是否同时应用脱水药、抗血小板药、抗凝血药、活血化瘀中药、调节血脂药，询问其既往有无脑卒中、高血压病、糖尿病、高脂血症病史和既往心、肾功能及过敏史及本次入院是否行溶栓治疗等，监测用药前后心率、血压、血尿粪3大常规、凝血功能、肾功能、电解质及血糖等的变化及症状改善情况，观察用药后是否会加重原发疾病、是否出现过敏反应或是否出现其他不良反应。

缺血性脑卒中病情轻重程度按NIHSS评分标准，轻型:NIHSS＜4分;中型:NIHSS为4～20分;重型:NIHSS＞20分。评分越高，神经功能缺损越严重。

1.3 统计方法

采用Excel 2003软件进行数据的排序、筛选、分类汇总和统计分析等。

1.4 用药评价

对羟乙基淀粉200/0.5用药的适应证、剂量、疗程及用药时间做以下2方面评价:(1)是否符合说明书:按照是、否、不确定3个级别评价羟乙基淀粉200/0.5的用药与说明书是否符合。(2)是否符合现有的循证医学证据:系统全面地检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc，1978—2010)，中国期刊网全文专题数据库(CNKI，1979—2010)，万方数据资源系统(1982—2010)，美国全科医学文献数据库(MEDLINE，1975—2010);荷兰医学文献(EMBASE，1975—2010)和COCHRANE图书馆(1975—2010)，收集羟乙基淀粉200/0.5注射液的相关临床研究文献，证据类型为系统评价和大型随机、对照试验及相关指南，按照牛津循证医学中心提出的证据分级系统(OCEBM)评价羟乙基淀粉200/0.5注射液用药是否有循证医学证据的支持［2］。

中文检索词为“羟乙基淀粉200/0.5”、“缺血性卒中”、“扩容”、“血液稀释”。英文检索词为“Hydroxyethyl Starch 200/0.5”、“ischaemic stroke”、“hemodilution”。

2 结果

2.1 病例纳入情况

2010年6月—2010年10月我院神经内科应用羟乙基淀粉200/0.5扩容治疗的缺血性脑卒中住院患者共91例，除去因客观原因未能获取到病例信息的5例，实际收集86例。

2.2 患者一般情况

2.2.1 患者基本情况:86例患者中，男性63例，女性23例;年龄最大的86岁，最小的27岁，平均年龄为(62.6±11.9)岁，65岁以上的有31例，占36.0%;平均住院天数为(20.3±9.1)d，见表1 。

表1 应用羟乙基淀粉200/0.5患者年龄及性别构成(n=86)Tab 1Age and sex of the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.2.2 患者入院病情:根据NIHSS评分，患者入院病情轻型33例，中型36例，重型2例，不详15例。

2.2.3 患者既往病史:既往有脑卒中、高血压病、糖尿病、高脂血症、心脏疾病及肾脏疾病的患者分别占25.6%、66.3%、30.2%、5.8%、24.4%及1.2%;有药物过敏史者占11.6%，见表2 。

表2 应用羟乙基淀粉200/0.5患者既往病史及过敏史情况(n=86)Tab 2Past medical history and allergic history of the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.2.4 患者血管情况:有血管狭窄者58例、无血管狭窄者23例、血管情况不详者5例。存在血管狭窄的58例患者中，颅内血管狭窄者32例(占37.2%)、颈部血管狭窄者17例(占19.8%)、颅内和颈部血管均有狭窄者9例(占9.5%)，血管轻度狭窄者8例(占9.3%)、中度狭窄者3例(占3.5%)、重度狭窄者5例(占5.8%)、血管闭塞者26例(占30.2%)、血管狭窄程度不详者16例(占18.6%)，见表3 。

表3 应用羟乙基淀粉200/0.5患者血管狭窄部位及狭窄程度情况(n=58)Tab 3Sites and degree of vascular stenosis for the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=58)

2.3 羟乙基淀粉200/0.5的适应证

按照药品说明书，羟乙基淀粉可用于“治疗性血液稀释”，其在缺血性脑卒中的应用符合这一适应证。应用临床证据评价，5例分水岭脑梗死、5例多发脑梗死患者、48例大脑中动脉梗死患者及2例颈内动脉梗死患者使用羟乙基淀粉治疗是有临床研究证据的，占69.8%，其余类型或不同部位的梗死均未检索到临床研究证据。有证据支持的应用中，按照OCEMB证据分级，分水岭脑梗死和多发脑梗死证据级别均为2b，即单个队列研究［包括低质量的随机、对照试验(RCT)，如随访率低于80%］;大脑中动脉梗死的证据级别为1a，即基于RCT的SR(同质性好);颈内动脉梗死的证据级别为4，即病例系列研究，见表4 。

表4 应用羟乙基淀粉200/0.5患者缺血性脑卒中类型/梗塞部位(n=86)Tab 4Types of ischemic stroke/infarct sites in the patients treated with hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.4 羟乙基淀粉200/0.5的用药时间、疗程及用法与用量

2.4.1 用药时间:羟乙基淀粉200/0.5的用药时间平均为发病后(6.08±5.93)d，其中用药最早的为发病后第1 d，用药最晚的为发病后第26 d，见表5 。各厂家羟乙基淀粉200/0.5药品说明书中未规定羟乙基淀粉200/0.5的用药时间，但指出用于治疗性血液稀释时，建议治疗10 d。

表5 羟乙基淀粉200/0.5的用药时间(n=86)Tab 5Time to use hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.4.2 用药疗程:用药疗程平均为(13.66±5.81)d，最短的为3 d，最长的为35 d，有65例(占75.6%)用药疗程超过10 d，见表6 。另有3例患者住院期间使用了2次羟乙基淀粉200/0.5，第2次用药时间分别为发病后第26、21、19 d，2次用药疗程分别为3、21、26 d(表6 未统计)。在目前羟乙基淀粉200/0.5用于治疗性血液稀释的临床研究中，羟乙基淀粉200/0.5的用药疗程多为14 d［3，4］，证据级别为4级，即低质量病例对照研究。奥地利对于急性缺血性脑卒中患者进行高容量血液稀释治疗的多中心试验(MAHST试验)中，羟乙基淀粉的用药疗程也仅为5 d［5］，证据级别为1a，即多个RCT的SR(同质性好)。Treib等［7，8］的试验中，用药疗程为10 d，证据级别为2b级，即单个队列研究。

表6 应用羟乙基淀粉200/0.5患者用药疗程(n=86)Tab 6Course of treatment for the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.4.3 用法与用量:86例患者羟乙基淀粉200/0.5的用法均为静脉滴注，每日1次，单次剂量为500 mL，滴注速度为160～200 mL·h－1。各厂家羟乙基淀粉200/0.5药品说明书中规定，用于治疗性血液稀释时，给药剂量可分为低(250 mL)、中(500 mL)和高(1 000 mL)3种;滴注时间分别为0.5～2 h(250 mL)、4～6 h(500 mL)和8～24 h(1 000 mL)。目前羟乙基淀粉200/0.5用于治疗性血液稀释的临床研究中，MAHST试验中羟乙基淀粉200/0.5的用量为250 mL［5］，未报道滴注速度，证据级别为1a，即多个RCT的SR(同质性好)。Treib等［7，8］2个试验中羟乙基淀粉200/0.5的用量为500 mL，未报道滴注速度，证据级别为2b级，即单个队列研究。

3 讨论

对于药品临床应用的评价，是否符合说明书是一项基本评价，而药品说明书是在临床研究的基础上确定的，因此，用是否符合药品说明书对药品临床应用进行评价也是一种循证评价。但药品说明书和临床实践相比存在滞后性，不能及时纳入新的临床研究结果。本文将药品说明书和临床研究证据相结合，对羟乙基淀粉的临床应用的适应证、用法与用量、疗程、给药速度等进行评价，为其临床合理应用提供依据。

3.1 羟乙基淀粉200/0.5的适应证

尽管有研究证明血液稀释治疗可以增加缺血脑组织区域的脑血流量，减少梗死面积，但现有循证医学证据亦表明对于急性缺血性脑卒中患者进行血液稀释治疗利弊参半，这种疗法已被证明不能改善存活或功能的结局［5］。本次调查中，对于各种类型的缺血性脑卒中及不同部位梗死的缺血性脑卒中患者而言，使用羟乙基淀粉200/0.5均是用于治疗性血液稀释的，即100%纳入调查患者的适应证符合说明书中规定的适应证;5.8%的患者(分水岭脑梗死)符合指南推荐意见;30.2%的患者缺乏临床研究证据。有证据支持的应用中，大脑中动脉梗死的证据级别较高，为1a，即基于RCT的SR(同质性好);分水岭脑梗死及多发脑梗死的证据级别较低，均为2b，即单个队列研究;颈内动脉梗死的证据级别低，为4，即病例系列研究。在本次调查中发现，截止2002年COCHRANE图书馆关于“急性缺血性卒中血液稀释治疗”的系统评价(Intervention Review)中，仅包括5个使用羟乙基淀粉200/0.5的试验。国内的相关试验更是屈指可数，且研究规模较小，在研究设计方面也存在较多问题。所以，对于羟乙基淀粉200/0.5在急性缺血性脑卒中的应用尚需开展大规模、设计良好、质量高的临床研究，为其在不同卒中类型中应用的有效性和安全性提供证据。

3.2 羟乙基淀粉200/0.5的用药时间、疗程、用法与用量

在说明书中并未对羟乙基淀粉200/0.5的用药时间有所规定，血液稀释治疗的时间窗也尚不明确，但一项奥地利多中心血液稀释脑卒中试验(MAHST)中［5］，首次对发病6 h内的缺血性脑卒中患者进行了血液稀释治疗。本次调查中，只有8.1%的患者是在发病1 d内即开始使用羟乙基淀粉200/0.5的。对于羟乙基淀粉200/0.5血液稀释治疗的时间窗也仍需未来进行更多相关临床研究予以确定。本次调查，羟乙基淀粉200/0.5的疗程多为14 d，证据级别为4级，长于说明书中建议的疗程。有75.6%的患者用药疗程超过10 d，8.1%的患者用药疗程超过14 d，且疗程最长的1例达35 d之久，与说明书和临床证据均不符，其有效性和安全性尚待进一步评价。根据药品说明书，羟乙基淀粉200/0.5用于治疗性血液稀释时，给药剂量可分为低(250 mL)、中(500 mL)、高(1 000 mL)3种，本调查中100%的患者均给予中剂量(500 mL)，且每日1次用药，符合说明书中的规定，证据级别为2b。但说明书中也指出，中剂量的滴注时间为4～6 h，500 mL羟乙基淀粉200/0.5的滴注速度应控制在约83.3～125.0 mL·h－1，而调查中所有患者的滴速均为160～200 mL·h－1，未见报道滴速的临床试验证据，但滴速过快，可能增加药物发生不良反应的风险。

本研究结果显示，部分缺血性脑卒中患者羟乙基淀粉200/0.5的应用尚缺乏循证医学证据的支持，且在用法和疗程方面存在与说明书不符之处。

［1］陈绍荣.羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液容量替代治疗的疗效与安全性［J］．医药导报，2009，28(7):879-881．

［2］杨学宁，吴一龙．临床证据水平分级和推荐级别［J］．循证医学，2003，3(2):111-113．

［3］钱学海．中分子羟乙基淀粉治疗脑分水岭梗死的疗效分析［J］．中国民族民间医药，2009，18(12):92-93．

［4］由俊峰．中分子羟乙基淀粉治疗脑分水岭梗死的疗效分析［J］．中外医疗，2011，30(2):141-142．

［5］Aichner FT，Fazekas F，Brainin M，et al．Hypervolemic hemodilution in acute ischemic stroke:the Multicenter Austrian Hemodilution Stroke Trial(MAHST)［J］．Stroke，1998，29(4):743-749．

［6］Yamauchi H，Fukuyama H，Ogawa M，et al．Hemodilution improves cerebral hemodynamics in internal carotid artery occlusion［J］．Stroke，1993，24(12):1885-1890.

［7］Treib J，Haass A，Pindur G，et al．HES 200/0.5 is not HES 200/0.5．Influence of the C2/C6 hydroxyethylation ratio of hydroxyethyl starch(HES)on hemorheology，coagulation and elimination kinetics［J］．Thromb Haemost，1995，74(6):1452-1456．

［8］Treib J，Haass A，Pindur G，et al．Increased haemorrhagic risk after repeated infusion of highly substituted medium molecular weight hydroxyethyl starch［J］．Arzneimittelforschung，1997，47(1):18-22．

Application of Hydroxyethyl Starch 200/0.5 Injection for Acute Ischemic Stroke and Evidencebased Medical Evaluation

GAO Bei1，2*，LIU Fang1#(1.Dept.of Pharmacy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China;2.Dept.of Pharmacy，Gansu Provincial People’s Hospital，Lanzhou 730000，China)

OBJECTIVE:To investigate the application of hydroxyethyl NaCl injection(hydroxyethyl starch 200/0.5 injection for short)for acute ischemic stroke，and to perform an evidence-based medical evaluation so as to provide reference for rational use of hydroxyethyl starch 200/0.5 injection.METHODS:We collected the medical records of the patients with acute ischemic stroke in the department of nephrology of our hospital who were treated with hydroxyethyl starch 200/0.5 from June 2010 to October 2010.The indication，usage and dosage，medication time，course of treatment and safety of hydroxyethyl starch 200/0.5 were investigated，and the use of hydroxyethyl starch 200/0.5 injection was evaluated in accordance with drug package insert，treatment guidelines and clinical research evidence.RESULTS:A total of 86 cases were included.The treatment was in line with the related guidelines in 5.8%(5/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for cerebral watershed infarction.Evidence of class 2b level was noted in 5.8%(5/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for multiple-cerebral infarction，evidence of class 1a level in 55.8%(48/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for middle cerebral artery occlusion，and evidence of class 4 level in 2.3%(2/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for carotid artery occlusion.30.2%(26/86)used hydroxyethyl starch 200/0.5 in the absence of clinical research evidence-based indications.Hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for an average of(13.66±5.81)days，and 65(75.6%)used hydroxyethyl starch 200/0.5 for a duration longer than 10 days as labeled in package inserts.Thesingle dose for all cases was 500 mL at an infusion rate of 160-200 mL·h－1that was faster than the infusion rate as described by the package inserts.CONCLUSION:In some acute ischemic stroke cases，the hydroxyethyl starch 200/0.5 was used in the absence of clinical research evidence and the usage and course of treatment were not in line with those labeled in package inserts.

Hydroxyethyl starch 200/0.5;Hemodilution;Ischemic stroke;Evidence-based medicinal evaluation

R972

B

1672－2124(2012)09－0776－04

2011-12-05)

*主管药师。研究方向:临床药学。E-mail:gaobei5656@gmail.com

#通讯作者:副主任药师。研究方向:临床药学。E-mail:liufang8-111@163.com