氨溴索不同给药途径治疗小儿下呼吸道感染的Meta分析

林意菊 ，杨 林，周俊翔

(1.云南省大理市第一人民医院药剂科，云南 大理 671000;2.四川大学华西医院药剂科，四川 成都 610041)

儿童由于呼吸系统生理解剖上的特点，易发生支气管肺炎等下呼吸道感染。因支气管管腔狭窄，黏液分泌少，纤毛运动差，肺弹力组织发育差，血管丰富，易于充血，间质发育旺盛，肺泡数少，肺含气量少，易被黏液堵塞，致痰液不易咳出[1]。氨溴索是一种黏液溶解剂[2]，现已上市的有注射剂、片剂、胶囊、气雾剂，临床常用氨溴索注射剂雾化吸入给药辅助治疗呼吸道疾病。笔者搜集2000至2011年多个研究中共1 244例患儿应用氨溴索注射液治疗下呼吸道感染的疗效，并进行Meta分析，探讨在抗感染治疗基础上氨溴索不同给药途径对疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型为随机对照试验(RCT)或半随机对照试验。研究纳入12岁以下经X线胸片、CT或痰培养证实下呼吸道感染的患儿，诊断标准符合《实用儿科学》(第7版)[1];排除呼吸衰竭和心力衰竭等并发症者，氨溴索与其他药物(0.9%氯化钠注射液除外)配伍联合雾化、口服氨溴索的同时给予氨溴索雾化或静脉滴注、氨溴索口服液用于雾化给药的研究，其他原因导致的上呼吸道感染，如感冒(流行性感冒)、慢性咽炎、慢性扁桃体炎、结核感染、腺样体肥大、鼻窦炎、鼻后滴漏综合征、气道异物等疾病。干预措施为3种方法治疗小儿下呼吸道感染:以静脉滴注为对照组，则试验组1采用雾化吸入氨溴索治疗，试验组2采用联合治疗(静脉滴注+雾化);以雾化吸入为对照组，试验组采用联合治疗(静脉滴注+雾化);静脉滴注组和雾化吸入组给药剂量均为7.5～15 mg/次，给药方法均为每日2次，联合治疗组为单用雾化吸入或静脉滴注的2倍剂量。不同给药途径的给药次数相同，疗程不限。结局指标包括治疗结束时总有效率、肺部罗音消失时间、平均住院日及不良反应。

1.2 文献检索

以盐酸氨溴索、沐舒坦、兰苏、安普索、氨溴环醇、奥勃抒、贝莱、开顺，吸入、雾化吸入、超声雾化、静脉滴注，肺炎、肺部感染、下呼吸道感染，小儿、婴幼儿、儿童等为主要检索词;计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)和万方数据库;检索时间为2000年至2011年4月。

1.3 文献筛选及资料提取

2位研究者分别独立阅读文献的文题和摘要，在排除不符合纳入标准的试验后，对可能被纳入的文献进行全文阅读，最后确定被纳入的文献。纳入文献采用预先制订的数据提取表进行数据提取。若在筛选和提取过程中遇到分歧，可通过讨论或咨询第三方的意见等方式解决。

1.4 质量评价

评估研究质量的指标包括随机序列是否正确产生、分配方案是否做到隐藏完善、盲法是否实施、数据有无丢失，由2名评价员独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。

1.5 统计学处理

采用Cochrane协作网推荐的RevMan5.0软件进行Meta分析。各纳入研究结果首先采用 q检验研究统计学异质性，检验水准设定为α=0.10;对没有异质性(P＞0.10)的研究结果采用固定效应模型合并效应量，反之则采用随机效应模型分析。分类变量指标采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示效应量，连续变量指标则采用均数差(MD)及95%CI表示效应量。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本信息

检索共得到173篇相关文献，阅读文题和摘要后，排除重复报道、动物实验、回顾性研究后得到文献28篇，再做进一步筛选，最终纳入文献10篇[3-12]，共收入受试者1 244例，其中静脉滴注组575例，吸入给药组487例，联合给药组(静脉滴注+吸入)182例。纳入随机对照试验的基本信息见表1。原始研究中均未报道随机序列的产生方式，在方法学上均不存在对分配隐藏不详问题，存在选择性偏倚的中度可能性;纳入研究均未实施盲法，鉴于结局指标为主观指标，存在实施偏倚的高度可能性;所有研究在随访期内均无数据丢失，损耗性偏倚发生可能性较小。

表1 纳入随机对照试验的基本信息

2.2 Meta分析结果

临床疗效比较:共有8个研究[3-10]比较了静脉滴注和吸入给药的临床总有效率，存在统计学异质性(P=0.01)。采用随机效应模型合并分析(见图1)，结果显示，治疗后2组总有效率差异无统计学意义[RR=1.02，95%CI(0.98，1.16)]。有 3 个研究[5-7]比较了雾化吸入和联合治疗的总有效率，无统计学异质性(P=0.19)。采用固定效应模型合并分析(见图2)，结果显示，总有效率差异有统计学意义[RR=0.90，95%CI(0.83，0.97)]。4 个研究[5-7，12]比较了静脉滴注和联合治疗的总有效率，无统计学异质性(P=0.19)。采用固定效应模型合并分析(见图3)，结果显示，治疗后2组总有效率差异有统计学意义[RR=0.90，95%CI(0.84，0.97)]。

肺部罗音消失时间:4个研究[5-7，11]比较了吸入和静脉滴注的肺部罗音消失时间，存在统计学异质性(P＜0.000 01)。采用随机效应模型合并分析(见图4)，结果显示，治疗后2组肺部罗音消失时间差异无统计学意义，[MD=-0.40，95%CI(-1.27，0.46)]。3个研究[5-7]比较了吸入和联合治疗的肺部罗音消失时间，存在统计学异质性(P=0.03)。采用随机效应模型合并分析(见图5)，结果显示，治疗后2组肺部罗音消失时间差异有统计学意义[MD=0.73，95%CI(0.08，1.38)]。3 个研究[5-7]比较了静脉滴注和联合治疗的肺部罗音消失时间，存在统计学异质性(P=0.05)。采用随机效应模型合并分析(图6)，结果显示，治疗后2组肺部罗音消失时间差异有统计学意义[MD=0.76，95%CI(0.21，1.31)]。

图1 雾化吸入和静脉滴注总有效率Meta分析森林图

图2 雾化吸入和联合治疗总有效率Meta分析森林图

图3 静脉滴注和联合治疗总有效率Meta分析森林图

图4 雾化吸入和静脉滴注罗音消失时间Meta分析森林图

图5 雾化吸入和联合治疗(吸入+静脉滴注)罗音消失时间Meta分析森林图

图6 静脉滴注和联合治疗罗音消失时间Meta分析森林图

平均住院日:4个研究[3，5-7]比较了吸入和静脉滴注的平均住院日，无统计学异质性(P=0.64)。采用固定效应模型合并分析(见图7)，结果显示，治疗后2组平均住院日差异无统计学意义[MD=-0.20，95%CI(-0.50，0.10)]。3 个研究[5-7]比较了吸入和联合治疗的平均住院日，无统计学异质性(P=0.22)。采用固定效应模型合并分析(见图8)，结果显示，治疗后2组平均住院日差异有统计学意义[MD=0.63，95%CI(0.26，1.00)]。4 个研究[5-7，12]比较了静脉滴注和联合治疗的平均住院日，存在统计学异质性(P=0.000 4)。采用随机效应模型合并分析(见图9)，结果显示，治疗后2组平均住院日差异有统计学意义[MD=1.10，95%CI(0.25，1.95)]。

图7 雾化吸入和静脉滴注平均住院日Meta分析森林图

图8 雾化吸入和联合治疗平均住院日Meta分析森林图

图9 静脉滴注和联合治疗平均住院日Meta分析森林图

不良反应:1个研究[7]报道在治疗过程中发现雾化和联合治疗组在雾化过程中分别出现2例、3例痰阻现象，经及时吸痰后，症状消失。5 个研究[3-4，6，8，10]报道各种给药途径均未发生不良反应。4 个研究[5，9，11-12]未提及不良反应发生情况。

3 讨论

从研究结果看，氨溴索注射液雾化吸入和静脉滴注辅助治疗小儿下呼吸道感染疗效相当，联合治疗疗效优于单纯静脉滴注或雾化吸入给药。但联合治疗组的剂量是单纯静脉滴注或雾化吸入的2倍，因此，剂量的加大可能导致了疗效的增强。

从给药途径及剂型看，肺部具有巨大的吸收表面积(约100m2)，可高效递送分子量较大的药物，如蛋白质和多肽类药物;肺泡是由单层上皮细胞构成，药物通过空气-血液途径交换的距离很短，速度很快，相当于静脉注射[13-14]。肺部吸入和静脉滴注联合给药在一定程度上属于重复用药，从药效学和药物代谢动力学角度不提倡两种给药途径同时使用。肺部给药剂型有特殊的处方组成(抛射剂、药物载体等)，有利于药物在肺部的吸收，而注射剂多由水溶性高的低分子化合物药物加防腐剂等组成，在肺部的吸收较差，且注射剂用于雾化治疗的安全性和疗效缺乏高质量文献，结果尚待评价，用于治疗下呼吸道感染欠妥。从本研究结果来看，同等剂量下静脉滴注和雾化吸入给药的总有效率、肺部罗音消失时间和平均住院日之间的差异均无统计学意义，可以静脉滴注给药的患者，没有必要选用雾化吸入给药。基于以上原因，建议临床医师避免氨溴索注射液雾化吸入，采用传统的静脉滴注给药，如确实需要雾化吸入，推荐选用气雾剂。

本研究尚存在一些不足之处，首先，该研究仅纳入下呼吸道感染病例，对病种没有限制，导致总有效率存在异质性，影响了疗效的评估;其次，国外尚未见氨溴索注射液雾化治疗呼吸道感染的报道，本研究仅纳入国内文献，对氨溴索注射液不同给药途径的疗效进行评价，存在纳入不全面的问题，期待以后能纳入更多高质量的临床试验用于本研究。

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