替米沙坦对不稳定型心绞痛患者血清hs-CRP、MMP-9和AngⅡ水平的影响

郭完计，李晶，郭倩云，秦中胜，来春林

研究表明，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块存在慢性低程度的炎症反应［1］，血液中一些炎症指标的水平与患者的心血管事件相关［2］。最近有学者提出血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)类药物具有独立于降压治疗外的抗炎作用，能够降低冠状动脉事件的发生率，改善冠状动脉性心脏病(冠心病)患者的预后［3］。为此，本研究探讨了ARB类药物替米沙坦对不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)患者血清高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的影响，以期进一步了解ARB类药物对AS患者炎症反应的干预效果。

1 资料与方法

1.1研究对象选择2008年7月至2009年12月在晋城市人民医院心内科住院的不稳定型心绞痛患者100例，用分层抽样法随机分为常规治疗组和替米沙坦组。常规治疗组50例，男性31例，女性19例，年龄(60.63±9.6)岁;替米沙坦组 50例，男性 31例，女19 例，年龄(63.67 ±8.07)岁。入选标准:①患者入院前48 h内至少发生1次静息性心绞痛;②发作时心电图相关导联有或无缺血型ST-T改变，舌下含服硝酸甘油后胸痛历时15 min以上方能缓解，疼痛缓解后心电图恢复至发病前状态;③心肌酶学水平不超过正常高限;④通过冠状动脉造影检查确诊为冠心病。排除:脑血管病、肝肾功能异常、内分泌紊乱、甲状腺机能异常、凝血功能异常、肿瘤以及感染性疾病患者。

1.2方法

1.2.1药物干预方法常规治疗组给予常规抗心绞痛药物治疗，患者遵医嘱服用硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板及调脂类药物。替米沙坦组在上述药物治疗外，联合应用替米沙坦片(勃林格殷格翰药业有限公司生产)80 mg/d，连服6个月。1.2.2血液指标检测对所有入选对象治疗前及治疗后6个月时，抽取清晨空腹静脉血7 ml，测定血清hs-CRP、MMP-9、AngⅡ、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。血清 hs-CRP、MMP-9、AngⅡ采用酶联免疫吸附法(ELISA)使用美国Beckman Couter DXC800型全自动生化仪进行检测。TG、TC、HDL-C、血糖使用TO60型全自动生化仪(HITACHI)进行检测。LDL-C按Friedewald公式计算，即LDL-C=TC-HDL-C/2.2(以 mmol/L 计)。

1.2.3随访所有患者通过门诊与电话相结合方式随访6个月，观察心血管事件。心血管事件包括:心绞痛再发、心肌梗死、心功能不全、恶性心律失常(室性心动过速、心室颤动)、心源性猝死。

1.3统计学处理使用SPSS 12.0软件进行统计学处理。计数资料以例数(频率)表示，两组间率的比较采用χ2检验;计量资料以均数±标准差(s)表示，两组均数的比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般临床资料两组患者年龄、性别构成及合并吸烟史、糖尿病史、高血压病史、冠心病家族史等方面均无统计学差异(P＞0.05)(表1)。

表1 两组患者一般临床资料

2.2两组治疗前、后各项指标比较两组在治疗6个月后TC、TG、LDL-C均有降低，HDL-C有所升高，差异均有统计学意义(P＜0.01);两组患者空腹血糖、血脂及收缩压、舒张压在治疗6个月后组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者血清hs-CRP、MMP-9的水平在治疗6个月后均明显降低，治疗前后差异具有统计学意义(P＜0.05);治疗后替米沙坦组患者hs-CRP、MMP-9的水平低于常规治疗组，差异具有统计学意义(P＜0.05);两组患者血清AngⅡ的水平在治疗6个月后均有所升高，但治疗前后及两组间差异均无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

2.3两组患者治疗6个月后心血管事件比较通过随访，常规治疗组再发心绞痛7例，充血性心力衰竭2例，急性心肌梗死1例;替米沙坦组再发心绞痛3例，充血性心力衰竭1例，急性心肌梗死0例。两组患者均无心源性猝死、恶性心律失常(室性心动过速、心室颤动)发生。常规治疗组心血管事件发生率为20.0%高于替米沙坦组(8.0%)，两组心血管事件发生率比较有统计学差异(P＜0.05)(表3)。

3 讨论

研究表明肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem，RAS)参与动脉粥样硬化的发生、发展过程。AngⅡ是RAS中最重要的血管活性激素，可激活多种前炎性因子的表达，进一步诱导血清hs-CRP及MMP-9增加［4］。近来研究表明ARB类药物不仅能够降低血压，而且能够降低患者心血管事件的发生率［3］，提示ARB类药物具有稳定粥样斑块的作用。

表2 两组治疗前后各项指标(s)

表2 两组治疗前后各项指标(s)

注:同组间治疗前、后比较，aP＜0.01;与常规治疗组治疗后比较，bP＜0.05

替米沙坦组(n=50)项目 常规治疗组(n=50)治疗前 治疗后空腹血糖(mmol/L)5.78 ±1.24 5.54 ±1.16a 5.37 ±0.51 5.15 ±0.57治疗前 治疗后a TC(mmol/L)5.80 ±1.50 5.56 ±1.65a 5.23 ±0.99 5.04 ±0.61a TG(mmol/L)4.14 ±0.94 3.55 ±0.85a 4.20 ±1.28 3.61 ±0.96a LDL-C(mmol/L)1.61 ±0.60 1.42 ±0.56a 1.52 ±0.81 1.33 ±0.66a HDL-C(mmol/L)2.47 ±0.73 1.99 ±0.67a 2.46 ±0.99 1.95 ±0.78a收缩压(mm Hg)135.4 ±25.39 125.87 ±16.08a 135.23 ±18.55 125.20 ±15.29a舒张压(mm Hg)79.37 ±12.50 75.00 ±8.74a 80.33 ±13.02 75.00 ±7.89a hs-CRP(ng/ml)11.94 ±2.92 8.79 ±8.27a 12.85 ±2.73 7.34 ±10.94ab MMP-9(ng/ml)105.24 ±23.85 55.94 ±21.21a 116.66 ±40.02 39.29 ±22.51ab AngⅡ(pg/ml)395.93 ±437.92 408.63 ±240.27 401.97 ±259.07 412.8 ±284.26

表3 两组6个月治疗期间心血管事件比较

替米沙坦是一种结构独特的口服非肽类AngⅡ受体拮抗剂，可选择性拮抗血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1受体)的作用，具有良好降压疗效和靶器官保护作用［5］。使用 AT1受体拮抗剂时，血中游离AngⅡ水平升高及活性增强，从而增加AT2受体激活。AT2受体被激活后可促进血管内皮产生一氧化氮、前列腺素、缓激肽等活性物质，使血管扩张及抑制细胞增殖，从而有利于斑块的稳定性［6］。有研究表明替米沙坦还具有过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂的功能［7-8］。PPARγ 属于核受体超家族，调控包括糖代谢和脂代谢的基因等多种基因的表达。而PPARγ激动剂可改善脂质代谢;减轻炎症，抑制脂肪细胞分泌TNF-α，增加脂联素分泌;及抑制炎症因子产生，降低CRP的水平［9］和改善心功能的作用。另外，有研究表明，替米沙坦在小剂量时即对AngⅡ诱导的巨噬细胞MMP-9的表达有抑制作用，产生促进斑块稳定及防止急性冠脉综合征发生的作用［10］。

在本研究中，常规治疗组及替米沙坦组患者治疗后血糖、血脂及血压均呈现不同程度改善，但治疗后两组血糖、血脂及血压水平并无统计学差异(P＞0.05)。而两组患者治疗后血清hs-CRP、MMP-9的水平亦呈现下降趋势，但替米沙坦组治疗后下降幅度更大，且替米沙坦组(8.0%)心血管事件发生率低于常规治疗组(20.0%)，两组比较有统计学差异(P＜0.05)。上述结果提示替米沙坦可在常规治疗的基础上产生进一步降低血清hs-CRP、MMP-9水平，抑制炎症反应，稳定斑块的作用。本研究还发现两组患者中血清AngⅡ的水平在治疗后均有所升高，治疗前后的差异并无统计学意义，与国内文献关于AngⅡ的变化报道相一致［11］。替米沙坦产生上述作用可能与其增强AT2受体激活及具有部分PPARγ激动的特性有关。

综上所述，替米沙坦具有抑制不稳定型心绞痛患者炎症反应，降低血清hs-CRP、MMP-9水平，从而产生稳定粥样斑块及改善不稳定型心绞痛患者预后的作用。

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