依折麦布联合辛伐他汀对急性冠脉综合征炎性指标及尿酸的影响

刘雅琴，欧柏青

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是一种临床急危重症，其发生、发展与炎症密切相关。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种典型的炎症急性相反应蛋白，可直接反映冠状动脉粥样硬化斑块的炎症状态及稳定程度。目前，把CRP作为ACS患者危险分层和预后判定指标的临床价值已得到广泛认同。白细胞(white blood cell，WBC)计数及中性粒细胞(neutrophils，N)百分比也是炎症反应的非特异性指标。尿酸(uric acid，UA)可以加重血管炎症反应，而血脂升高又是导致冠脉斑块内炎症反应的重要因素。依折麦布是一种新的调脂药物，其联合他汀类药物治疗冠心病的作用在国内外颇受关注，尤其是降脂以外的抗炎作用，对ACS的治疗十分有益。本研究通过观察不同剂量依折麦布联合辛伐他汀对ACS患者血清高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)及其他炎性指标、尿酸和血脂的影响，评价了短期联合抗炎治疗的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象自2010年4月至2011年7月选择在我院心内科住院的ACS患者81例，均符合ACC/AHA指南提出的ACS诊断标准［1-2］。其中男性55例，女性26例，年龄(65.0±10.1)岁;不稳定型心绞痛53例，ST段抬高性心肌梗死24例，非ST段抬高性心肌梗死4例。排除:①瓣膜性心脏病、心肌病、肿瘤、结缔组织病、血液病、急慢性感染性疾病、严重肝肾功能不全的患者;②使用糖皮质激素及免疫抑制剂的患者;③入院前1个月有手术、创伤史的患者。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2分组入选患者随机分为:小剂量联合组(A组:给予依折麦布5 mg/d+辛伐他汀20 mg/qn)、常规剂量联合组(B组:给予依折麦布10 mg/d+辛伐他汀40 mg/qn)、予单用辛伐他汀组(C组:给予辛伐他汀40 mg/qn)，每组均为27例。所有患者在观察期间均按ACS治疗方案给予阿司匹林、氯吡格雷、肝素、硝酸酯类药物、ACEI/ARB及β受体阻滞剂等治疗，不使用其他调脂、消炎、抗氧化药物。所有患者在研究期间均接受低脂膳食。用药疗程为1周。

1.3检测指标患者入院后次日清晨空腹抽取静脉血送检。hs-CRP:抽取静脉血3 ml，分离血清，以乳胶增强免疫散射光比浊法测定，检测仪器为德林DATE BEHRING-2全自动生化分析仪。血清hs-CRP正常参考值范围:0.1 mg/L～3.0 mg/L，≥3.0 mg/L为阳性。血常规使用BC5500血细胞分析仪检测。肝功能、肾功能、血脂、心肌酶使用日立7600全自动生化分析仪检测。

1.4统计学方法采用SPSS 17.0统计软件包进行统计处理，剂量资料以均数±标准差(s)表示，组内均数的比较采用配对t检验，三组间均数比较采用单因素方差分析(ANOVA)。计数资料采用例数(频率)表示，率的比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1三组患者一般资料三组患者年龄、性别、体质指数、吸烟、合并高血压、糖尿病及高血脂比例、用药情况等指标的差异均无统计学意义(P＞0.05)(表1)。

表1 三组患者临床资料

2.2三组患者hs-CRP比较三组患者入院时基线(治疗前)hs-CRP水平比较均无统计学差异(P＞0.05)。三组治疗前、后hs-CRP水平差异均有统计学意义(P＜0.05)，其中 A、B两组治疗前、后 hs-CRP水平差异均有显著统计学意义(P＜0.01)。但三组治疗前后差值组间差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

2.3三组患者WBC及N比较三组患者入院时基线WBC及N水平比较均无统计学差异(P＞0.05)。三组治疗前、后WBC及N水平差异均有统计学意义(P＜0.05)，其中B、C两组治疗前、后WBC及N水平差异均有显著统计学意义(P＜0.01)。但三组治疗前后差值组间差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

2.4三组患者UA比较三组患者入院时基线UA水平比较无统计学差异(P＞0.05)。A、B两组治疗前、后UA水平差异有统计学意义(P＜0.05)，其中B组治疗前、后UA水平差异有显著统计学意义(P＜0.01)。C组治疗前、后UA水平差异无统计学意义(P＞0.05)。三组治疗前后差值组间差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

2.5三组患者血脂比较三组患者入院时基线低密度脂蛋白(LDL-C)、总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白(HDL-C)水平均无统计学差异(P＞0.05)。三组治疗前、后LDL-C及TC水平的差异有显著统计学意义(P＜0.01)。三组治疗前、后比较TG及HDL-C水平的差异无统计学意义(P＞0.05)。三组治疗前、后LDL-C、TC、TG及 HDL-C的差值组间差异均无统计学意义(P＞0.05)(表2)。

2.6不良反应治疗期间，三组均无肌痛病例，无因不良反应退出实验的患者。疗程结束时B组(常规剂量联合组)有2例患者丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高，停药后恢复正常;其他两组未发生不良反应。

3 讨论

ACS是由于易损斑块溃蚀、破裂导致凝血级联反应和血小板聚集，从而导致冠脉内血栓形成所引起的临床综合征。全身和局部的炎症因子可激活内皮细胞，触发斑块破裂，启动血栓形成，从而激发ACS［3］。CRP是一种急性时相炎症因子，是反应机体炎症的一个敏感指标，在预测心血管事件的发生、发展上有重大意义。临床ACS患者往往有高表达的血浆CRP。

自1974年Friedmen等研究发现白细胞计数的增加与心肌梗死预后密切相关以来，越来越多的研究表明白细胞计数增多与冠心病不良事件的发生及预后密切相关，是预测ACS的独立因素［4-5］。基础研究已证实，急性心肌梗死后中性粒细胞在缺血区大量浸润。因此，外周白细胞计数及中性粒细胞百分比作为炎症的非特异性指标，可用于ACS尤其是急性心肌梗死的早期诊断，同时对病情的评估及预后的预测具有重要的指导意义。

血脂水平增高也通过损伤内皮功能而加剧炎症反应。高UA可促进LDL-C的氧化和脂质的过氧化，使内皮功能失调，还促进血小板聚集和血液流变学改变从而导致ACS患者冠状动脉内血栓形成［6］。因此，UA增高也是ACS的危险因子。近些年的研究发现，临床广泛应用的一线降脂药物-他汀，可以显著降低冠心病患者的炎性标志物CRP/hs-CRP水平。依折麦布是第一个肠道胆固醇吸收的抑制剂，自2002年上市以来人们发现其也具有降脂以外的抗炎作用。且在依折麦布联用他汀类药物降脂的研究中，除了血脂的降低，人们还发现了炎性指标的降低。两者的联合治疗已得到FDA的批准。ENHANCE研究发现联合他汀与依折麦布治疗能够更好的降低LDL和CRP，比单用辛伐他汀几乎两倍降低炎性指标hs-CRP，而依折麦布单独治疗对CRP没有显著作用。实验者们分析认为，这是当体内的LDL-C下降至一定的阈值时，依折麦布就通过加强他汀类对肝脏CRP产生抑制作用来进一步降低炎性标志物［8］。

表2 三组治疗前后指标变化情况

GREACE研究［9］发现他汀能有效降低UA，本研究也发现依折麦布联合辛伐他汀治疗比单用辛伐他汀能够更显著降低UA水平，这提示依折麦布与他汀具有协同降低UA的作用。但两者联合作用的具体机制还不清楚，目前也还没有这方面的报道。

以往的研究显示更强效的他汀(如PROVE ITTIMI 22试验中应用的阿托伐他汀)或者更高剂量的相同种类他汀会使临床效益增加［9］，但他汀类药物剂量增加，其不良反应的发生率也会随之增加。近年来的临床研究［10］表明，在较低剂量的他汀治疗高胆固醇血症患者下增加依折麦布耐受性好，而且比大剂量他汀单药治疗降脂效果更显著。究竟两者应该以何种剂量联合才能达到临床效益增加与不良反应减少的平衡，目前还没有这方面的研究。

本研究通过对81例ACS患者应用依折麦布与辛伐他汀小剂量、常规剂量联合及单用辛伐他汀观察到，经过 1周治疗后，三组患者血清 hs-CRP、WBC、N、UA及血脂水平都有不同程度下降，而使用依折麦布联合辛伐他汀的两组患者hs-CRP水平下降更显著，且依折麦布与辛伐他汀小剂量联合组(依折麦布5 mg/d+辛伐他汀20 mg/qn)患者中无一例不良反应发生。由此，本实验结果显示，对于ACS患者可以给予依折麦布与辛伐他汀小剂量联合治疗，以干预炎症，降低UA及血脂，且治疗具有良好的安全性。但鉴于本实验的观察时间较短，样本量小，因此该实验结果需要进一步大规模临床实验证实。

［1］Braundwald E，Antman EM，Beasley JW，et al.ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-summary article:a report of American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines(Committee on the Management of Patients With Unstable Angina)［J］.Am Coll Cardiol，2002，40(7):1366-1374.

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［3］张艳霞，贾海莲.不同剂量辛伐他汀对急性冠脉综合症C反应蛋白水平及预后的影响［J］.中国现代药物应用，2009，3(7):104-105.

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［10］周国宝，陈亚东，王齐兵，等.阿托伐他汀联合应用依折麦布治疗高胆固醇血症者［J］.中国临床医学，2008，15(6):768-769.