(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成及表征

阮久勇，曲敏杰，姜殿平，李成斌，徐东超，郭 静

（1大连工业大学纺织与材料工程学院，辽宁 大连 116034；2大连奇凯医药科技有限公司，辽宁 大连 116000）

研究开发

(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成及表征

阮久勇1，曲敏杰1，姜殿平2，李成斌2，徐东超1，郭 静1

（1大连工业大学纺织与材料工程学院，辽宁 大连 116034；2大连奇凯医药科技有限公司，辽宁 大连 116000）

以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料，经过缩合、水解-酯化得到3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的消旋体，经化学拆分得到(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。综合考察了缩合、水解-酯化、拆分过程中影响反应的因素，结果表明：硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4∶1，反应时间为2 h、反应温度为93 ℃条件下，可以得到收率为95.6%的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（缩合物A）；控制釜温不超过20 ℃，将缩合物A加入11.8%的氢氧化钠水溶液中进行水解，水解完成后将下层钠盐投回釜内，然后在低温下滴加苯甲酰氯，反应进行2 h后将釜液调至酸性，产品逐渐析出，计算得水解-酯化总收率为96.7%；利用拆分剂D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺对产品拆分，拆分收率为36.0%，综合以上三步总收率可达33.3%。其结构经核磁、质谱、红外分析确认且由X射线衍射分析结晶度非常高。

(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸；硫代乙酸；甲基丙烯酸；合成；拆分

高血压病是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。全世界高血压病患者大约有10亿人[1]。抗高血压药佐芬普利钙（zofeno prilcalciuln）为首个含巯基第三代长强效血管紧张素转化酶抑制剂，在体内转化为活性效应物佐芬普利拉（zofenoprilat）发挥降压作用，主要用于轻至中度原发性高血压的治疗和急性心肌梗死24 h内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者[2-4]。而(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸是合成该种降压药的重要原料，市场前景十分广阔。因此，优化反应条件，降低生产成本，对于中间体(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成在理论和工业化中有很重要的意义。目前主要是通过硫代苯甲酸与甲基丙烯酸反应制得 3-苯甲酰巯-2-甲基丙酸，用 2-氨基正丁醇拆分得到产品[5-6]。该方法虽然生产周期短但是原料硫代苯甲酸不易制得，而且2-氨基正丁醇不易回收，从而增加了生产成本。本文作者从工业化角度考虑以价格低廉且易得的硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料，经过缩合、水解-酯化、拆分得到成本较低的(S)-3-(苯甲酰巯基)-2-甲基丙酸，该反应操作方便，条件易于控制，溶剂、拆分剂（D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺）易于回收且对环境无污染，而且便于工业化生产。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

甲苯、盐酸、氢氧化钠，分析纯，天津凯信化学工业有限公司；硫代乙酸、甲基丙烯酸、苯甲酰氯，分析纯，天津光复科技发展有限公司；异丙醇，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；环己烷，分析纯，天津天河化学试剂厂；D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺，分析纯，常州市越兴化工有限公司。

气相色谱/质谱联用仪，6890/5975C，美国安捷伦公司；Agilent1100高效液相色谱系统，美国安捷伦公司；Spectrum One-B傅里叶变换红外光谱仪，美国铂金埃尔默公司；D/max-3B型X射线衍射仪，日本理学株式会社；精密增力电动搅拌器，JJ-1，江苏金坛市江南仪器厂；数显智能油锅，ZKYY，巩义市予华仪器有限责任公司；AC-80核磁共振仪，瑞士Bruker公司；熔点测定仪，Reichart，Austria 公司；AA-10R 型自动旋光仪，英国Optical Activity公司。

1.2 反应原理

反应经过缩合、水解-酯化、拆分步骤，方程式依次如式（1）～式（4）。

1.3 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备

（1）向500 m L四口瓶中加入甲苯150 g，硫代乙酸106 g，甲基丙烯酸86 g，n(硫代乙酸)∶n(甲基丙烯酸)=1.4∶1，投料过程中进行氮气保护。

（2）将反应釜缓慢升温至60 ℃，反应开始自然放热，若放热达不到 90～95 ℃，可给反应釜缓慢升温至90～95 ℃进行保温3 h。

（3）取样气相检测原料甲基丙烯酸小于0.2%即可停止反应。

（4）减压（真空度－0.09 MPa）蒸馏，蒸出甲苯和剩余的硫代乙酸，釜温逐渐升温至 100～105℃，至不流液为止，取釜液气相监测含量大于98%为合格，否则继续蒸馏；蒸馏后釜液158 g。

（5）将釜液降温至40～50 ℃，加入甲苯79 g，充分搅拌0.5 h，取样气相检测含量为99.4%，计算本步反应收率为95.6%。

1.4 3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的制备

（1）向 2000 m L四口瓶中加入配制好的10.79%的氢氧化钠溶液1010 g，其中n(氢氧化钠)∶n(3-乙酰巯基-2-甲基丙酸)=3∶1，使用低温浴槽将釜温降至0 ℃。

（2）在保持釜温不超过20 ℃情况下，缓慢加入缩合物甲苯溶液237 g，加料后反应釜在10～20℃保温1 h。

（3）取样做气相检测（酸化至pH=1后甲苯萃取），原料含量小于0.2%停止反应。

（4）降温至－5 ℃，向釜内滴加苯甲酰氯127 g，n（苯甲酰氯）∶n（3-乙酰巯基2-甲基丙酸）=1∶1，加料时间控制在2 h左右，然后在该温度下保温搅拌2 h，中控取样液相原料小于0.2%停止反应。

（5）该温度下滴加 30%以上的浓盐酸进行中和，至釜液pH=3～4，共用盐酸180 g，产品逐渐结晶析出。

（6）过滤，得到湿产品278 g，测液相面积归一化含量99.2%，计算收率为96.7%。

1.5 (S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的制备

（1）向500 m L四口瓶中加入异丙醇314 g，3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸 129 g，D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺 80 g。

（2）给反应釜缓慢升温至 45 ℃，保温反应0.5 h，降温至20 ℃，保温结晶3 h。

（3）减压过滤，滤饼用16 g异丙醇进行淋洗。

（4）将滤饼投入1 L四口瓶中，加入9.1%的碳酸钠水溶液330 g，甲苯150 g，室温下剧烈搅拌3 h，将胺盐充分解离为钠盐。

（5）静止分层0.5 h，水层用甲苯萃取两次，每次用甲苯50 g，水层373 g投入500 m L四口瓶，在－5 ℃滴加盐酸进行中和，至pH值=3停止滴加，产品从水中结晶析出。

（6）减压过滤，滤饼投入釜中，加入环己烷，升温至 50～60 ℃，搅拌溶解，加入活性炭，脱色0.5 h，热过滤，滤液分出下面少量水层，降温至10～15 ℃，结晶1 h，离心，取样测液相面积归一化，主含量＞99%，单一杂质＜0.2%。

（7）取50 g湿品40～50 ℃减压干燥，至失重＜0.5%，取样液相检测主含量＞99%，单一杂质＜0.2%，

（8）产品按照上述方法干燥合格后，取样测全项指标，干重29.2 g，拆分收率36.0%。

2 分析测试

(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸熔点67～69 ℃，文献值熔点67.6～68.7 ℃[7]；比旋度－44.6°，文献值[α]D=－45.1°[7]，

采用气相-质谱联用仪测定了(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的纯度和离子的准确质量（分析柱 30 m×0.32 mm×0.25 μm；气化温度260 ℃；检测室温度300 ℃；起始温度50 ℃，6 ℃/min，程序升温到250 ℃；流速6×10－4L/m in，固定相为聚硅氧烷；质谱70 eV），计算方法采用面积归一法定量，未考虑校正因子。(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸纯度为99.2%，保留时间13.594 m in。 MS：224（M+），105，77，51，27。根据碎片相对分子质量可以推测该物质可能为(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。

从图1可以看出，1处δ为1.19是甲基基团上的H，2位移是2.73处氢原子出峰，3处位移为亚甲基氢原子位移，4、5、6处峰位移分别能与苯环上氢原子位移相对应。由于O原子是吸电子基团，羟基中H原子几乎没有出峰，H的吸收峰面积积分比由1到6依次为3∶1∶2∶2∶1∶2，与理论值正好相符。由此可推测该物质可能为(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。

图1 (S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的1H NMR谱图

图2 (S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的红外谱图

由3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的红外光谱图（图2）可以看出，2561.27 cm－1附近为巯基的振动峰；1687.59 cm－1的强峰为苯环的基频；1787.41 cm－1为羰基的振动峰，与苯环的震动峰略有重叠；2974.78 cm－1处较宽的峰为苯环上的H、甲基上H、亚甲基上H和羰基上的H的伸缩振动峰；C—H的弯曲振动则出现在 1423.56 cm－1附近 和 1292.19 cm－1附近，因为处于CH2—和CH3—中的C—H键振动能级差别不大，其吸收峰相互重叠，形成混合峰谱带，不易区分开。由红外光谱可以分析出经过加成、水解-酯化步骤，最终的到得产品化学式中确实具有羰基、巯基、苯环、甲基等结构。以上分析表明产物谱图中有(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的特征峰，结合核磁测试、质谱测试可知所得白色晶体即为(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。

为了研究产品的结晶性，使用X射线衍射对产品进行分析，仪器型号D/max-3B型。实验时的管压为35.0 kV，管流为30.0 mA，SS狭缝为1°，DS狭缝为1°，RS狭缝为0.3 mm，扫描速度为6°/m in。实验峰值大于 3500，经查阅相关数据，在 1000～2000之间结晶性已经很好，由此可知该物质结晶性非常好。

3 结果与讨论

在(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的制备过程中，主要考察了反应温度对缩合、酯化反应产物质量及收率的影响；苯甲酰氯滴加量对酯化产物收率的影响以剂拆分及用量对拆分收率的影响。

3.1 反应温度对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响

表1是在反应时间为2 h、硫代乙酸与甲基丙烯酸投料摩尔比为1.4∶1时，考察了不同反应温度对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸质量及收率的影响。

从表1可知，随着反应温度的升高，产品质量及收率升高后降低。实验表明，当温度较低时，硫代乙酸与甲基丙烯酸反应不完全，温度过高时会导致反应物自聚及其它副反应产生杂质。当反应温度为 90～95 ℃时反应恰到好处产品质量为 99.5%，收率为93.7%。

3.2 反应温度对 3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响

表2是在相同的反应时间下，考察了不同的酯化温度对 3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸质量及收率的影响。

表1 不同的反应温度对3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的影响

表2 不同的反应温度对3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸质量及收率的影响

从表2数据可知，当温度控制在－5～0 ℃时，产品收率为最佳，含量最高；反应温度过低则反应速率慢，不利于酯化反应进行；反应温度高时，则有副反应的发生，加剧了苯甲酰氯水解，形成比较多的副产物苯甲酸，苯甲酸不易溶于水易溶于有机溶剂，产品析出后很难将其分离，严重影响产品质量。

3.3 苯甲酰氯用量对 3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸含量的影响

在反应温度为－5～0 ℃、反应时间2 h时，考察了不同苯甲酰氯用量对 3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸含量的影响。如表3。

从表3的数据可知，随着苯甲酰氯与缩合物A的摩尔比增大，3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的含量逐渐减小，这是因为苯甲酰氯用量增加其水解反应产生的苯甲酸含量增加，在酸化过程中随着产品一起析出，导致产品含量降低，故在酯化反应过程一定严加控制苯甲酰氯用量，从而提高产品含量。

3.4 拆分剂溶剂用量对(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸收率的影响

表4主要考察在拆分剂用量一定的条件下拆分剂溶剂用量的大小对拆分收率的影响。

由表4可知，当溶剂量为2.62 mol时收率最高。实验表明：当溶剂量增加时拆分形成的胺盐在溶剂中的溶解度增加析出量较少，当溶剂量过少时会影响产品与拆分剂形成胺盐导致产品含量下降收率降低。

表3 苯甲酰氯用量对3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸含量的影响

表4 拆分剂溶剂用量对(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸含量及收率的影响

4 结 论

以硫代乙酸和甲基丙烯酸为原料经过缩合、水解-酯化、拆分反应可得到(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。缩合反应，硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4∶1，在反应温度为90～95 ℃、反应时间为2 h条件下得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，收率为95.6%。水解-酯化反应，苯甲酰氯与缩合物A摩尔比为1∶1，在－5～0 ℃时得到3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸收率为96.7%。在拆分剂用量为2.62 mol时拆分收率为36.0%，综上三步总反应收率为33.3%。

[1] Chobanian A V，Bakris G L，Black H R，et al. Seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evalution，and treatment of high blood pressure[R].Hypertension，2003，42（6）：1206-1252.

[2] 刘鲁，王菊，仲英. 第三代长效血管紧张素转换酶抑制剂——佐芬普利钙[J]. 齐鲁药事，2005，24（11）：701-702.

[3] 傅毅. ACE抑制剂类降压药佐芬普利[J]. 世界临床药物，1994，24（1）：53-54.

[4] 马文宁，周庆武，甘益敏，等. 佐芬普利钙盐合成方法：中国，101372472[P]. 2009-02-25.

[5] 廖建宇，刘彪，周谧，等. 佐芬普利的合成工艺研究[J]. 四川化工，2007，10（1）：6-7.

[6] Houbiers J P M. Optically active derivatives of mercapto isobutyric acid and methods of preparation thereof：US，4585595[P]. 1979-09-04.

[7] Houbiers J P M. Optically active derivatives of mercapto isobutyric acid：EP，0008833[P]. 1980-03-19.

Synthesis and characterization of (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid

RUAN Jiuyong1，QU M injie1，JIANG Dianpin2，LI Chengbin2，XU Dongchao1，GUO Jing1
（1School of Textile and Material Engineering，Dalian Polytechnic University，Dalian 116034，Liaoning，China；2Dalian Qi-Chem Pharmaceutical Technology Company Lim ited，Dalian 116000，Liaoning，China）

3-benzoylthio-2-methylpropionic acid racemate was synthesized by condensation and hydrolysis-esterification reaction of thioacetic acid w ith methacrylic acid，then (S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid was obtained by chemical resolution. The influencing factors in each step were taken into account. The results showed that 3-acetyl-mercapto-2-methyl-propionic acid（condensate A）was obtained w ith the yield of 95.6% when the molar ratio of thioacetic acid to methacrylic acid was 1.4∶1，reaction time was 2h and reaction temperature was 93 ℃. Condensate A was added into 11.8% sodium hydroxide aqueous solution to make it hydrolysis w ith kettle temperature below 20 ℃，then sodium salt was put into the kettle，and the same mole benzoyl chloride was dropped as condensate A into the kettle under low temperature. Two hours later，the product was obtained by acidifying the reaction m ixture w ith hydrochloric acid，the yield of product in hydrolysis-esterification reaction was 96.7%. D-(+)-N-benzyl-α-phenylethylam ine was used as the resolving agent to split the product，the yield in this step was 36%. Taking all the procedures above into consideration，the yield of final product was 33.3%. The product was characterized w ith MS，1H NMR and FT-IR analysis，and proved to be w ith high crystallinity by X ray diffraction.

(S)-3-benzoylthio-2-methylpropionic acid；thioacetic acid；methacrylic acid；synthesis；resolution

TQ 460.3

A

1000–6613（2012）05–1130–05

2012-01-10；修改稿日期：2012-01-17。

阮久勇（1985—），男，硕士研究生。E-mail haoxinqing418@ 163.com。联系人：曲敏杰，教授，主要从事高分子材料改性、有机中间体合成研究。E-mail m injiequ2005@126.com。