297例维生素类药物不良反应分析

朱金平 陈春枚 费 燕

解放军第一七五医院 厦门大学附属东南医院药剂科，福建漳州 363000

维生素是参与机体正常代谢必不可少的六大营养物之一，是维持正常生命活动与健康的必需微量有机物。临床上主要用于补充维生素和特殊需要，也可作为某些疾病的辅助用药。在维生素类药物临床应用日益广泛的同时，其不良反应（adverse drug reaction，ADR）也时有报道，日益引起人们的重视。为研究维生素类药物ADR发生的规律和特点，本文通过文献检索，对其ADR进行分类统计与分析，以提高临床用药的安全性。现总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

利用中国期刊全文数据库检索1994年1月～2011年8月间国内公开发表的关于维生素类药物个案报道的ADR文献，剔除重复报道与给药途径错误等文献后，按照我国ADR监测中心制订的ADR判断标准，筛选出符合要求的文献191篇，共297例。

1.2 方法

采用Excel软件记录患者的一般情况与原患疾病、给药途径、ADR发生时间、所用药物种类、ADR临床表现及转归等并进行分类统计和分析[1]。

2 结果

2.1 患者一般情况

297例ADR患者中男97例，女194例，不详6例；年龄最小3 d，最大88岁，其中，21～30岁年龄段所占比例较大，为31.3%。患者的具体性别、年龄分布见表1。

表1 297例ADR患者的性别与年龄分布及其构成比

2.2 患者疾病分布与过敏史

297例ADR患者的原患疾病种类多样，其中，排名前6位的分别为消化系统疾病75例，占25.3%，生殖系统疾病72例，占24.2%，呼吸系统疾病50例，占16.8%，骨骼肌肉系统与神经系统疾病各15例，占5.1%，泌尿系统与皮肤系统疾病各12例，占4.0%。

既往无药物过敏史者117例，过敏史不详者146例，仅34例患者有药物过敏史，其中，同类药物过敏患者8例，其他患者主要对青霉素、磺胺类药物过敏。

2.3 给药途径与ADR发生的时间分布

297例ADR患者中，由静脉滴注引起的ADR 120例，占40.4%，由肌内注射引起的ADR 112例，占37.7%，由静脉注射引起的ADR 32例，占10.8%，由口服引起的ADR 27例，占9.1%，其余外用ADR 3例，硬膜外注入ADR 2例，结膜下注射ADR 1例。

不同患者的ADR发生时间不同，最短为用药后数秒即发生，最长为连续用药7个月后发生。用药10 min内发生ADR共115例，占38.7%；10～30 min发生48例，占16.2%；30 min～1 d发生18例，占6.1%；1～14 d发生101例，占34.0%；15～30 d发生11例，占3.7%；其余4例为用药30 d后发生ADR。

2.4 发生ADR的维生素类药物分布

297例ADR共涉及14种维生素类药物，其中，脂溶性维生素类药物171例，占57.6%；水溶性维生素类药物125例，占42.1%；另外1例为脂溶性与水溶性组合装。具体药物种类分布见表2。

2.5 ADR临床表现与转归

维生素类药物所致ADR累及多个器官或系统，按照《WHO药品不良反应术语集》进行分类统计。其中，全身性损害占首位，其次为皮肤及其附件损害。同一种药物可能出现几种临床表现，本研究以主要临床表现作为统计依据。具体分布见表3。

297例ADR中，停药后未做处理自行好转2例，占0.7%；治愈 292例，占 98.3%；持续1例，占0.3%；死亡 2例，占0.7%。2例死亡病例均死于过敏性休克。

表2 297例ADR涉及的维生素类药物种类分布及其构成比

3 讨论

统计结果显示，297例ADR患者中女性居多，发生例数约为男性的2倍，这可能是因为女性对药物的敏感性较男性大所致，尤其是月经期、妊娠期、哺乳期；也正因为女性独特的生理特点，其应用维生素类药物频率较男性高，发生ADR的例数也相对较多。提示临床在使用该类药物时应重视对女性特殊生理期的观察监测。从年龄分布来看，从出生3 d的新生儿到88岁老人均有ADR发生，其中，21～30岁年龄段发生例数最多，占31.3%，可能与其用药机会较多有关，其余各年龄段间的病例数差别不大。

从患者药物过敏史分布看，仅34例患者有药物过敏史（11.5%），有维生素类药物过敏的8例，其中，1例患者肌注维生素B6后2 min内出现过敏性休克，经抢救恢复正常。之后经详细询问病史发现，患者2年前曾静滴该药出现过类似反应，而医生并未告知患者禁用该类药物[2]。提示在维生素类药物ADR防范方面，临床并未引起充分重视，诊疗过程中未详细采集相关信息，易造成再次用药出现严重过敏症状。临床治疗时应详细询问病史，对有过敏体质、反复多次用药者尤其要密切观察，提高警惕，发现异常及时停药并处理。

297例ADR患者中，静脉给药途径最为常见（51.2%）。由于药物直接进入体循环，药物浓度较高，对机体的刺激较强，且无肝脏的首过效应，更易导致ADR的发生[3]，而且受内毒素、pH值、微粒、渗透压等因素的影响。因此，提示临床在用药时应根据病情的轻重缓急合理选择药物剂型，坚持“可口服不注射”的基本原则，避免因操作不规范、药液配伍不当、浓度过高、配置药液放置时间过长、滴注速度过快等引起的不良反应。

本研究发现，用药30min内发生ADR的病例最多（54.9%），大多为10 min内发生，反应最快者用药数秒即发生四肢无力、意识丧失、心跳呼吸骤停等超急性过敏反应。提示临床应密切观察患者用药30 min内的反应，以便及时处理。其次为1～14 d间发生（34.0%）ADR以局部红斑、皮疹等皮肤系统损害为主。

由本研究表2可知，297例ADR所涉及的14种维生素类药物中，脂溶性与水溶性比例为1.4∶1，另外1例为脂溶性与水溶性维生素组合装，其中，排在首位的是维生素K1（48.8%）。维生素K1是临床常用的止血药，其止血作用依赖于肝脏的合成功能，当肝功能损伤时，维生素K1的疗效不明显，反而加重肝脏损害。维生素K1说明书中明确指出，严重肝脏疾患或肝功不良者禁用。统计发现，145例维生素K1所致ADR中，7例患者有肝脏系统疾病，并且7例患者均出现过敏性休克症状。提示临床治疗过程应严格掌握适应证和禁忌证，提高对药物禁忌证的足够重视。ADR排名第2至第8位的维生素均为水溶性维生素，主要是维生素C、维生素B6、维生素B12等，占40.5%。水溶性维生素及其代谢产物较易自尿中排出，体内没有非功能性的单纯储存形式，一旦超过肾阈即自尿中排泄，不易在体内蓄积引起中毒，但随着临床广泛的应用，其对机体可能产生的毒副作用也日益受到重视[4]。经统计发现，125例水溶性类维生素所致ADR中，过敏反应62例（49.6%）。因此，提示临床在使用水溶性类维生素药物时，应严格按照说明书实施治疗方案，合理控制处方用量，必要时候需做皮试，同时在用药过程中要密切观察，注意过敏反应的发生。

由本研究表3可知，维生素类药物所致ADR累及机体多个器官或系统损害，临床表现复杂多样，其中全身性损害所占比例最大（41.8%），最常见的为过敏性休克，大多在短时间内突发，如抢救不及时会出现危险，甚至引起死亡，尤其是体弱、过敏体质患者。在本次统计的77例过敏性休克病例中，患者一般表现为胸闷、面色苍白、呼吸困难、心悸、血压下降，或伴有荨麻疹、严重心律失常等，经及时抢救，多数患者转归良好，仅2例因抢救无效死亡[5-6]。其次，为皮肤及其附件损害（34.0%），其可能原因为皮肤反应易观察和诊断，主要表现为皮疹或伴瘙痒、斑丘疹等，用药部位或者全身性皮肤系统损害均有涉及，患者均转归良好，但需注意迟发性的一些慢性皮肤损害。本次统计共有3例患者因长期口服维生素E导致严重反应，包括黄褐斑、脱发、荨麻疹，时间最长的为2个月后才出现反应，另外1例患者口服维生素B17个月后出现慢性皮肤损伤。297例ADR累及系统或器官损害还包括呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、中枢及外周神经系统、女性生殖系统等，多数症状较轻，预后良好，对原患疾病无影响。仅有1例患者口服维生素C+知柏地黄丸2个月后出现闭经，症状持续，其发生机制不明。提示临床或患者自行使用维生素类药物应注意，不应该将维生素视为营养品，不加限制使用反而会带来伤害，应严格掌握用量与疗程。

综上所述，临床应用维生素类药物时应注意以下几点：①注意患者的体质，在用药前应详细询问患者的用药史及是否有药物过敏史，以防止ADR的重复发生，同时重视女性患者特殊生理期的用药监测。②掌握该类药物的用药指征，严格按照说明书实施治疗方案，切不可大剂量、长时间使用。③建议不影响疗效的情况下减少静脉给药，确需静脉给药时尽量缓速，同时在用药过程中密切观察，特别是用药30 min内，并事先准备急救药品，以便发生休克时能及时抢救。④加强ADR事件的监测报告与评价[7]，参与 ADR监测全过程，尽可能早地发现ADR，以便及时妥善处理，减轻危害，避免重复出现，降低ADR发生率，保证临床合理用药。

[1]何娟，杨婉花，方洁，等.我院2009年药品不良反应报告分析[J].中国临床药学杂志，2011，20（3）：171-173.

[2]焦基洪，孙鸟枝.维生素B6致敏1例[J].中国乡村医药杂志，2004，11（4）：38.

[3]张春红.我院115例静脉滴注用药品不良反应报告分析[J].中国药学杂志，2009，44（7）：555-556.

[4]杨科峰，蔡美琴.水溶性维生素安全性的临床研究[J].中国临床营养杂志，2004，12（4）：284-288.

[5]陈维香.肌肉注射呋喃硫胺引起过敏反应1例[J].中国医药杂志，1996，18（3）：135.

[6]刘东明，李炜.肌注维生素B12过敏死亡的法医学分析1例[J].刑事技术，2010，（1）：68-69.

[7]冯变玲，杨世民，叶竹松.医务人员与公众药品不良反应认知度比较分析[J].中国药学杂志，2010，45（24）：1975-1977.