三氧化二砷与阿糖胞苷联合治疗骨髓增生异常综合征38例疗效观察

郭天剑 龚峻梅 吴必嘉 张卫民

解放军第四二一医院血液科，广东广州 510310

骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的恶性获得性克隆性疾病，以克隆性造血干/祖细胞发育异常（dysplasia）和无效造血（ineffective hamatopoiesis）为其特征性病理生理改变。流行病学调查研究结果表明，骨髓增生异常综合征发病率呈增加趋势[1]，且有20%～40%可进展为急性白血病[2]。目前，骨髓增生异常综合征尚无有效的治愈方法[3-4]。笔者于2008年2月～2010年12月采用三氧化二砷（As2O3）与阿糖胞苷（Ara-c）联合治疗骨髓增生异常综合征38例，取得了满意的效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年2月～2010年12月在我院就诊的骨髓增生异常综合征患者76例作为研究对象。纳入标准：①全部病例诊断符合第二届全国难治性白血病研讨会纪要中“难治性白血病”的诊断标准[5]，且经2个或3个周期治疗后未达到缓解标准者。②年龄18～75岁。③胆红素、SGOP、SGTP在正常参考值范围，血肌酐≤1.5 mmol/L。④血清钙离子测定＞4.0 mmol/L，血清镁离子＞1.8 mmol/L。⑤心电图检查示：QT间期＜460 ms。⑥用药治疗1个月内未使用过细胞毒药物、细胞生长因子治疗。按国际通用随机字母表随机将所有患者分为治疗组和对照组。治疗组38例，男27例，女11例；年龄23～75岁，中位年龄51岁；其中，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）32例，转变中的难治性贫血伴原始细胞增多 （RAEB-t）6例；参照WHO修订的IPSS积分系统判定：中危Ⅰ12例，中危Ⅱ16例，高危10例；免疫分型均为髓单系或髓系表达，12例有染色体异常，包括+8、-7等复杂异常；骨髓增生低下7例，骨髓增生活跃21例，骨髓增生明显活跃10例；合并慢性支气管炎5例，合并高血压病8例，合并糖尿病9例。对照组38例，男25例，女13例；年龄21～75岁，中位年龄53岁；其中，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）30例，转变中的难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB-t）8例；参照WHO修订的IPSS积分系统判定：中危Ⅰ9例，中危Ⅱ16例，高危13例；免疫分型：红系表达1例，其余37例为髓单系或髓系表达，包括+8、-7等复杂异常；骨髓增生低下9例，骨髓增生活跃22例，骨髓增生明显活跃7例；合并慢性支气管炎7例，合并高血压病9例，合并糖尿病6例。两组患者在性别、年龄、IPSS积分判定、免疫分型、合并基础性基本等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组给予Ara-c 10～20 mg/m2，皮下注射，每12小时1次，连续治疗2周，第3、4周休息，1个月为1个疗程；As2O3在第1、2 周各连续应用 5 d，每日 10 mg，停用 2 d；第 3、4 周休息，1个月为1个疗程。对照组采用传统的HA方案，即三尖杉酯碱（H）和阿糖胞苷（A）分别以 2～3 mg和 100～150 mg的剂量进行静脉滴注，连续应用7 d；外周血白细胞＜4×109/L时，给以 G-CSF，每日 300 μg的剂量，待外周血白细胞＞4×109/L时停用。两组患者均予以相同的支持治疗，即血红蛋白＜70 g/L，血小板＜30×109/L，输注血小板悬液或新鲜血；有感染者给予抗细菌、抗病毒及抗霉菌药物治疗；同时，注意保护肝肾功能。两组患者均治疗3个疗程。

1.3 疗效判断标准

参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》中有关“骨髓增生异常综合征”疗效标准拟定。基本缓解（CR）：临床贫血、出血症状消失；血象中白细胞达4×109/L，血红蛋白100 g/L，血小板达（80～100）×109/L，外周血分类中未见幼稚细胞；骨髓象：原始细胞+早幼稚细胞≤5%，且能够维持时间≥6个月。部分缓解（PR）：临床贫血、出血症状消失；血象中白细胞、血红蛋白、血小板三系细胞有一定的恢复，外周血分类中原始细胞+早幼稚细胞≤5%；骨髓象：原始细胞+早幼稚细胞与治疗前比较减少50%，且能够维持时间≥3个月。血液学改善（HI）：骨髓象：原始细胞减少，输血次数减少，但尚未达到PR标准。未缓解（NR）：经充分治疗尚未达上述标准，或骨髓无改善，甚至恶化。总有效以CR+PR+HI进行统计计算。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件完成统计处理，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组总有效率为89.47%，对照组总有效率为71.05%，两组总有效率比较差异有统计学意义（χ2=4.070，P＜0.05）。见表1。

表1 两组征患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后血清血管内皮生长因子水平变化比较

两组患者治疗VEGF水平与治疗前比较，均明显下调，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）；治疗后，治疗组VEGF下调明显优于对照组，两组比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。 见表 2。

表2 两组治疗前后血清血管内皮生长因子水平变化比较（±s，ng/L）

表2 两组治疗前后血清血管内皮生长因子水平变化比较（±s，ng/L）

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值治疗组对照组38 38 10.068 5.551＜0.01＜0.01 t值 P值217.5±36.4*224.3±37.8 0.799＞0.05 146.2±24.1*179.7±32.0 5.155＜0.01

2.3 两组副作用及不良反应比较

两组患者对治疗方案的耐受性均较为良好，未出现因不良反应退出治疗的病例，且未发生与治疗相关性死亡病例。治疗组中出现乏力、困倦7例，恶心伴呕吐3例，便秘2例，肝功能异常6例，水钠潴留4例。对照组出现乏力、困倦8例，恶心2例，肝功能异常7例，水钠潴留5例。两组患者副作用及不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

骨髓增生异常综合征是恶性克隆性造血干细胞疾病，是一组骨髓衰竭疾患，高危病例向急性白血病转化，大部分患者死于血细胞减少所引起的并发症[7-8]。骨髓增生异常综合征的发病机制十分复杂。有研究表明，骨髓增生异常综合征早期阶段可见异常克隆和正常克隆并存，骨髓造血表现为高增殖高凋亡，到晚期以异常克隆增殖为主要表现，骨髓造血以高增殖低凋亡为主要表现。目前对骨髓增生异常综合征的治疗主要有免疫抑制剂治疗、诱导分化治疗、小剂量化疗、造血细胞生长因子及小剂量化疗与造血细胞生长因子联合干预等多种方案，但疗效不是十分理想。近年来，随着对骨髓增生异常综合征病因学及分子遗传学的研究进展，学者提出了骨髓移植及抗凋亡疗法，但在临床中骨髓增生异常综合征患者大多存在不良核型改变，且有年龄偏大、病程较长等影响MDS患者获得长期生存的因素。

As2O3能够通过诱导分化和促进早期幼稚粒细胞的细胞凋亡，其机制包括谷胱甘肽氧化氢内的线粒体膜电位的损失，对急性早幼粒细胞白血病（APL）的复发有较好的治疗作用。大量研究表明[6]，As2O3不仅对新诊断的急性白血病有效，而且还对骨髓增生异常综合征也有一定的干预效果。这对联合用药干预MDS提供了新的思路。Ara-c能够通过细胞膜上核苷酶的转运进入细胞内，其中有一部分能够被脱氧胞苷脱离氨酶（DCC）和胞苷脱离氨酶（CCD）分解失活，另一部分则被DNA聚合酶、脱氧苷激酶（DCK）及其他聚合酶的作用下合成三磷酸腺苷（Ara-CTP），使DNA多聚酶受抑制，进而抑制DNA的合成。在本组研究中，As2O3与Ara-c联合治疗组基本缓解17例，部分缓解10例，血液学改善7例，未缓解4例，总有效率为89.47%，显著优于对照组总有效率为71.05%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。VEGF是一个血管新生的重要细胞因子。有研究表明，骨髓增生异常综合征的新生血管形成与白血病克隆自分泌因子的刺激相伴随。As2O3抗肿瘤的机制之一是通过血管生成抑制。本组研究示，As2O3与Ara-c联合治疗能够抑制VEGF表达，与对照组比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。本组方案不良反应发生率及严重程度与当前传统的一线化疗药物无明显差异。可见，As2O3与Ara-c联合治疗能够提高骨髓增生异常综合征患者三系血细胞，使骨髓原始细胞数减少，改善血液学反应，且耐受性高，不良反应少，是一种有效治疗骨髓增生异常综合征的方法。

[1]宋慧慧，陈宝安，刘苒，等.地西他滨3d方案治疗骨髓增生异常综合征疗效讨论附两例病例报道[J].东南大学学报：医学版，2011，30（3）：474-477.

[2]李芳，白洁，朴文花.骨髓涂片联合骨髓活检对骨髓增生异常综合征的诊断价值探讨[J].2011，15（3）：508-510.

[3]梅振华，张虹，史登平，等.三氧化二砷联合小剂量阿糖胞苷治疗骨髓增生异常综合征临床观察[J].临床血液学杂志，2008，21（1）：43-44.

[4]吴伟文，黄凯文，翟晓.三氧化二砷治疗骨髓增生异常综合征疗效观察[J].现代医药卫生，2008，24（21）：3202-3203.

[5]第二届全国难治性白血病研讨会纪要.难治性白血病诊断标准[J].白血病·淋巴瘤，2000，9（1）：63.

[6]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].2版.北京：科学出版社，1998：33-38.

[7]韦苇，侯健，周帆，等.二氧化三砷联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征[J].临床血液学杂志，2011，24（3）：142-144.

[8]梅振华，张虹，史登平，等.三氧化二砷联合小剂量阿糖胞苷治疗骨髓增生异常综合征的临床观察[J].实用临床医学，2007，8（1）：29-31.