降钙素原在恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏合并感染中的临床意义

张素平，万鼎铭，曹伟杰，邵运丽，金 婷，张 媛，石聪聪

(郑州大学第一附属医院血液科，河南郑州450052)

感染是恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏患者最常见的并发症，也是最易导致患者死亡的主要原因之一。感染常见的病原体是细菌、真菌及病毒，约50%以上的感染是由细菌引起的。中性粒细胞缺乏的患者细菌感染进展快，易导致感染性休克、多器官功能衰竭，死亡率很高。感染病因的早期诊断及适时治疗对其预后至关重要，而短时间内明确导致感染的病原体类型比较困难。血培养阳性率低，且耗时较长，传统的炎症反应检测指标C－反应蛋白等，对感染病因的诊断价值特异性不高［1］。降钙素原(procalcitionin，PCT)是由116个氨基酸组成的一种多肽成分，PCT在血清中非常稳定，不被降解，容易被检测。在严重细菌感染时，血清PCT会显著升高，血清 PCT值与感染的程度呈正相关，一般不受外周血白细胞数目的影响［2－3］。目前国内尚未见血清PCT在恶性血液病化疗后粒细胞缺乏患者合并感染发热中病原体诊断及治疗意义的报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年7月至2011年10月期间血液科住院的恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏并发感染的患者。中性粒细胞缺乏并发感染性发热标准参照美国感染性疾病协会(the Infectious Diseases Society of America，IDSA)［4］的定义:1)中性粒细胞缺乏:中性粒细胞 ＜0.5 ×109L－1;或 ＜ l×109L－1预计 2 d内降至0.5×109L－1;2)发热:单次体温≥38.3 ℃，或2次体温≥38.0℃持续至少l h，或12 h内2次体温≥38.0℃。纳入本研究的患者共135例 ，其中男性73例，女性62例;年龄 14～73岁，中位年龄为43岁。急性髓系白血病65例、急性淋巴细胞白血病28例、非霍奇金淋巴瘤15例 、慢性粒细胞白血病急淋变9例、多发性骨髓瘤8例 、慢性粒细胞白血病急粒变6例、慢性淋巴细胞白血病2例 、骨髓增生异常综合征－RAEBⅡ2例。

1.2 分组 根据恶性血液病化疗后粒细胞缺乏并发感染患者的症状、体征、实验室检查、微生物学检查、影像学检查及治疗疗效，将研究对象根据感染的微生物类型分为细菌感染组87例、真菌感染组34例、病毒感染组14例;细菌感染组:又分为微生物确诊组43例和临床诊断组44例。微生物确诊组是指血培养至少1次阳性，凝固酶阴性的金黄色葡萄球菌及棒状杆菌属要求2次阳性;局部分泌物培养阳性至少2次阳性;根据细菌培养(血培养及局部分泌物培养)结果，细菌感染组中微生物确诊组患者又分为G－菌感染组29例和G+菌感染组14例。临床诊断组是指符合细菌感染的临床表现，有细菌感染的症状、体征，影像学检查发现感染灶或局部病灶，抗生素药物治疗有效，但是血培养、局部分泌物培养阴性。真菌感染组:参考文献［5］，包括确诊、拟诊及临床诊断的真菌感染患者。病毒感染组:应用定量PCR法查CMV-DNA、EBV-DNA阳性者及临床诊断为带状疱疹患者。

1.3 方法

1.3.1 PCT测定方法 快速半定量法:该检测应用了胶体金技术，当患者的标本(血清或血浆)加入标本孔后，金标单克隆抗体与标本中的PCT结合，形成金标记的抗原抗体复合物。当 PCT的浓度超过0.25 μg·L－1，该复合物显示红色，红色的深浅与PCT的浓度成正比。结果观察:将反应结果与标准比色卡比较后即可得出PCT的浓度范围，结果分为五级:正常＜0.25 μg·L－1，轻度升高0.25 ～ ＜0.50 μg·L－1，升高0.50 ～ ＜ 2.00 μg·L－1，明显升高 2.00 ～ ＜ 10.00 μg·L－1，显著升高≥10.00 μg·L－1。

1.3.2 其他检查方法 患者体温高于38.5℃或伴发寒战时，抽血培养3次;出现局部感染的症状取相应部位分泌物培养(如尿培养、大便培养、痰培养、咽拭子培养);有呼吸系统症状或体征的患者并行胸部CT检查;怀疑病毒感染的患者行EBV-DNA、CMV-DNA检查及病毒血清学抗体筛查;疑为结核感染者行T-SPOT、痰查结核杆菌DNA及结核抗体检查;并同时开始经验性抗感染治疗。经验性抗感染治疗3～5 d无效者，或者起初有效，3～7 d后再出现发热，立即急诊查G试验、GM试验，胸部CT检查，根据患者临床表现适时给予经验性抗真菌治疗。聚合酶链反应法检测EB病毒或巨细胞病毒及病毒血清学抗体筛查，如存在病毒感染者并给予抗病毒治疗。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0进行有序多分类资料比较的秩和检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏并发不同致病菌感染患者血清PCT测定结果 细菌感染组血清PCT值较真菌感染组及病毒感染组均明显增高，差异均有统计学意义(P均＜0.05);真菌感染组与病毒感染组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏并发不同致病菌感染患者血清PCT测定结果 μg·L－1

2.2 恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏并发不同致病细菌感染患者血清PCT测定结果 细菌感染组87例中，通过血培养及感染部位分泌物培养结果确诊共43例。确诊为G－菌感染组29例，G+菌感染组14例;G－菌感染组较G+菌感染组PCT值增高(P＜0.05)。见表2。

表2 恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏并发不同致病细菌感染患者血清PCT测定结果 μg·L－1

3 讨论

恶性血液病患者在化疗后粒细胞缺乏期感染的发病率及死亡率高，是影响恶性血液病患者长期无病生存的关键因素，也是血液科常见的临床急危重症。诊断感染病原体的类型比较困难，故目前临床医生多为经验性治疗。由于经验性治疗的局限性，可能会延误患者病情，增加患者药物毒副反应及致病菌耐药性的发生，尤其可能会延误合并侵袭性真菌感染及病毒感染患者的治疗时机，所以，寻找一个敏感性和特异性均较好的快速实验室检测指标对化疗后粒细胞缺乏合并感染的病因判断十分必要。目前国内尚未见血清PCT在恶性血液病化疗后粒细胞缺乏患者合并感染发热中病原体诊断及治疗意义的报道。

在生理状态下，PCT是由甲状腺滤泡旁细胞产生。健康人血液中 PCT水平极低，一般不超过 0.1 μg·L－1，在严重的细菌感染时，PCT升高有时可高达10 ～100 μg·L－1［6］。病理状态下 PCT 的来源尚不清楚。Carnino等［3］研究表明血清PCT值与外周血白细胞及中性粒细胞计数无相关性，病理状态下血清PCT可能来源于感染部位而非白细胞释放，PCT在血清中非常稳定，不被降解，容易被检测。血清PCT值不像急性期蛋白(如C－反应蛋白)一样受恶性肿瘤本身的影响［7］，是预测感染稳定的指标。

本文结果显示，细菌感染组血清PCT值较真菌感染组及病毒感染组明显升高，差异有统计学意义(P均＜0.05)。真菌感染组与病毒感染组比较，差异无统计学意义(P＞0.05);G－菌感染组较G+菌感染组的PCT值增高(P＜0.05)。说明血清PCT值明显升高，细菌感染可能性大，又以G－菌感染可能性更大，这与邹国英等［8］研究结果一致。因此在感染早期采用快速半定量方法测定血清PCT值，可以有效地预测患者感染病原体类型，从而指导临床抗生素药物的合理应用。

细菌感染时血清PCT升高的原因尚不十分明确，目前认为血清PCT是在细菌毒素及多种炎症因子的调节下产生的，其中G－细菌的内毒素脂多糖是诱导其产生PCT最主要的刺激因子，脂多糖短时间内能诱导大量PCT生成，因此G－菌感染血清PCT明显高于G+菌感染［8－9］。

对于恶性血液病化疗后粒细胞缺乏合并感染的患者，根据血清PCT值、临床表现、影像学检查、微生物学检查及其他相关实验室指标，可预测患者感染病原体种类，有助于经验性抗生素药物的及时合理应用。血清PCT值明显增高的恶性血液病化疗后粒细胞缺乏合并感染发热，需要及时应用碳青霉烯类等强有力抗感染治疗才能有效降低感染死亡率。如若强力抗生素药物治疗无效，可作为真菌感染或者病毒感染的一个阴性预测指标。PCT检测还有助于指导抗生素药物应用。PCT快速半定量法对于诊断恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏患者细菌感染是一个简便、可靠的检测指标。

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［8］邹国英，任碧琼，徐飞，等.革兰阴性菌感染患者降钙素原的测定［J］.国际检验医学杂志，2010，31(5):494 －495.

［9］邓佳，陈红，唐永江，等.降钙素原指导ICU重症感染抗生素应用的Meta分析［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2011，10(2):176－180.