重组人干扰素-γ联合激素治疗特发性肺间质纤维化临床观察

李繁丽 李繁云 郑维国 戈艳蕾 王红阳

特发性肺间质纤维化(IPF)是一组以肺泡、肺间质、肺小血管、终末气道的不同程度的炎症损伤，以及损伤后的修复、纤维化为特征的疾病。其确切发病机制尚不明确。目前研究发现在纤维化疾病中起细胞因子反应起着重要作用。其中，Th1类细胞因子的相对缺乏可能与纤维母细胞激活、胶原沉积和瘢痕形成有关［1，2］。恢复细胞因子平衡，减轻肺基质重构，是治疗肺间质纤维化的重要途径，也是阻止肺间质纤维化病情进展的关键。重组人干扰素-γ(IFN-γ)是典型的Th1类细胞因子，因此，在IPF患者，给予IFN-γ联合激素治疗也许可以达到治疗目的。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2002年中华医学会呼吸病学分会制定的诊断标准［3］，选择2008年1月至2010年5月入住河北联合大学附属医院急诊科、呼吸内科的IPF患者，并除外有应用激素及IFN-γ禁忌证者，共56例，其中男25例，女31例;平均年龄(61±5)岁。2组性别比、年龄、治疗前病情严重程度、胸部CT及肺功能检查差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。健康对照组均来自我院健康体检者，除外慢性心、肺、肝、肾及结缔组织疾患，且胸部X线检查正常，共15例，男6例，女9例;平均年龄(57±6)岁。

1.2 方法 IPF患者治疗前后均进行肺CT、肺功能检查，随机分为激素治疗组与联合治疗组，每组28例。其中，激素治疗组口服泼尼松常规治疗，计算患者理想体重，给予患者激素每日0.5 mg/kg，4周后减半，3～4个月内减至10～20 mg/d并维持治疗。联合治疗组在常规口服泼尼松治疗基础上，同时皮下注射 IFN-γ，200 U/次，1 次/d，疗程 1 个月。

1.3 观察指标 治疗1个月结束后，比较2组患者治疗前后临床症状、肺CT、肺弥散功能、血清纤维化指标的变化。

1.4 疗效判定 根据患者临床症状缓解程度，判定为好转或无效;治疗前后肺CT、肺弥散功能、血清纤维化指标比较，有改善者，判定为好转，无明显变化为无效。

1.5 统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，等级资料采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组IPF患者治疗后主要症状、胸部CT、肺弥散功能改善情况比较 IFN-γ联合激素治疗组患者呼吸困难及刺激性干咳好转，活动能力提高，肺弥散功能改善，差异有统计学意义(P＜0.05)，2组胸部CT有不同程度的病变吸收，差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 激素治疗组与IFN-γ联合治疗组治疗后主要症状、胸部CT、肺弥散功能情况比较 例(%)

2.2 3组治疗前后血清Ⅲ型胶原(Ⅲ-C)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、透明质酸(HA)水平比较 IPF患者治疗前血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平明显高于健康对照组(P＜0.01)，但2组治疗前差异无统计学意义(P＞0.05);IPF患者与本组治疗前比较明显降低(P＜0.05或＜0.01);治疗后，联合治疗组与激素治疗组比较明显降低(P ＜0.05)。见表2。

3 讨论

IPF是一组病因不明的肺间质性疾病，其病理改变以肺泡间质成纤维细胞增生、胶原蛋白沉积为特征，最终引起肺泡气体交换障碍，临床表现进行性发展的呼吸困难。IPF急性期，有研究认为可能存在肺泡炎，因此部分患者激素治疗有一定疗效［2］。该病在发病初期缺乏典型的临床表现，部分医师对该病的认识不够深入，因此，早期诊断率极低，且易误诊，因此大部分患者失去早期激素治疗的机会，若待IPF已出现典型的临床表现并被确诊时已进入纤维化阶段，此时运用皮质激素类药物治疗，疗效甚微［4］。现阶段，对于IPF所致肺间质纤维化尚缺乏特异性治疗方法。

表2 3组治疗前后血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平比较ng/ml，±s

表2 3组治疗前后血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平比较ng/ml，±s

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01;与激素治疗组比较，△P ＜0.05;与健康对照组比较，☆P＜0.01

HA激素治疗组(n=28)组别 血清Ⅲ-C 血清Ⅳ-C 血清42±6 45±10 50±10治疗前 88±6☆ 124±38☆ 171±36☆治疗后 80±5* 69±16# 85±20*联合治疗组(n=28)治疗前 90±6☆ 129±40☆ 169±38☆治疗后 50±4#△ 66±18#△ 80±23＊△健康对照组(n=15)

IPF纤维化发生可能与Th1/Th2细胞因子失衡有关［1，2］。IFN-γ是典型的Th1类细胞因子，IFN-γ具有抑制成纤维细胞增生、胶原沉积、促进成纤维细胞降解，抑制致纤维化因子TGF-β 的产生和活化作用［1，5，6］，因此给予 IFN-γ，恢复机体 Th1/Th2细胞因子平衡对于IPF纤维化的治疗可能有重要意义。

本研究中，IPF组患者治疗前血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平较健康对照组明显升高，且弥散功能降低，影像学亦提示存在肺纤维化表现。经过本研究发现，在常规激素治疗基础上，给予IFN-γ治疗的患者与单纯激素治疗组患者比较，该组患者呼吸困难好转，活动能力提高，肺弥散功能改善，血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P＜0.05或＜0.01)，提示IPF患者，IFN-γ联合激素治疗可以提高抗肺间质纤维化程度，改善患者临床症状及肺功能，提高临床疗效。本研究中2组患者胸部CT有不同程度的病变吸收，但差异无统计学意义(P＞0.05)，这可能与治疗时间较短有一定关系。

综上所述，IFN-γ联合激素治疗为IPF患者提供了新的治疗策略，但由于本研究人数较少，同时观察时间较短，IFN-γ联合激素治疗的IPF远期治疗作用还需进一步研究明确。

1 Kastelijn EA，Rijkers GT，Van Moorsel CH，et al.Cell adhesion molecules regulate fibrotic process via Th1/Th2/Th17 cell balance in a bleomycininduced scleroderma model.Heart Lung Transplant，2010，29：997-1008.

2 Sharma R，Guleria R，Pande JN.Idiopathic pulmonary fibrosis：newer concepts and management strategies.Indian J Chest Dis Allied Sci，2003，45：31-49.

3 中华医学会呼吸病学分会.特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案).中华呼吸结核杂志，2002，25：11-18.

4 陈云凤，扈晓宇.特发性肺间质纤维化的诊断及中西医治疗进展.现代临床医学，2006，32：314-316.

5 Chung MP，Monick MM，Hamzeh NY，et al.Role of repeated lung injury and genetic background in bleomycin-induced fibrosis.Am J Respir Cell Mol Biol，2003，29：375-380.

6 张晓梅，姜良铎，尹婷，等.肺纤方对特发性肺间质纤维化患者血清基质金属蛋白酶1、2及其抑制剂的影响.中华中医药杂志，2009，6：739-741.