还原型谷胱苷肽对阿尔茨海默病患者血清HS－CRP、IL－6及 MDA的影响

郭宏伟，李伟华，张春霞，吴定国

（武汉市武昌医院 神经内科，湖北 武汉430063）

谷胱苷肽作为脑内最重要的抗氧化剂，具有清除氧自由基、保护线粒体正常功能的作用。还原型谷胱苷肽（GSH）可以通过血－脑屏障，具有促进多巴胺合成底物进人黑质纹状体系统的多巴胺能神经元、发挥神经递质样作用。研究表明GSH对6－羟多巴胺所致的部分帕金森病大鼠模型有治疗作用，对缺血缺氧性脑病患者亦有效［1，2］。与帕金森病和缺血缺氧性脑病一样，阿尔茨海默病患者脑内也存在氧化应激和炎性反应，所以笔者推测还原型谷胱苷肽可以用治于阿尔茨海默病。现将其应用及监测情况，报告如下：

1 资料与方法

1．1 一般资料 68例阿尔茨海默病患者是2009年11月至2011年3月期间，在我院神经内科住院或门诊就诊病例，将患者按随机数字表分为两组，观察组36例，男16例、女20例，年龄为49－75（58．4±7．6）岁；对照组32例，男15例，女17例，年龄为50－75（59．8±7．9）岁。两组患者一般资料差异没有统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 入组标准

纳入标准：①符合美国国立神经病语言卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS·ADRDA）中的AD诊断标准［3］；②家属知情同意。排除标准：①血管性痴呆，脑外伤后认知障碍，或癫痫、脑炎、帕金森病等可能引起痴呆；②叶酸与维生素B1缺乏、药物滥用和感染等原因所致的痴呆；③伴有心、肝、肾功能严重异常的患者；④癌症患者，急、慢性酒精中毒患者；⑤近期有炎症性疾病或应用抗炎药物者；⑥对治疗药物过敏的患者。

1．3 干预方法

两组患者均进行常规治疗和常规护理，口服多奈哌齐片（卫材药业有限公司，批号081221A）5 mg／次，1次／天，晚上服用。观察组在此基本上加服还原型谷胱苷肽片（重庆药友制药有限责任公司）0．4g，3／日，两组均治疗12周。

1．4 观察指标

治疗前后，采用MMSE量表评价患者认知功能变化情况，空腹抽取肘静脉血5ml，4℃环境下静置1h，300r／Min离心，分离上清液，置－20℃冰箱保存，采用放免法按照试剂盒检测方法测定血清IL－6和MDA水平，试剂盒来自上海放射免疫分析技术研究公司，采用增强免疫比浊法按照试剂盒检测方法测定HS－CRP，试剂盒来自芬兰orion公司。

1．5 统计处理 采用SPSS13．0统计软件对数据进行录入和分析，计量资料采用均数±标准差表示，进行t检验，P＜0．05为差异具统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者干预前、后MMSE评分的比较

由表1可知，观察组和对照组干预后MMSE评分均较干预前升高，均P＜0．05；干预后，观察组MMSE评分较对照组更高，但差异不显著，P＞0．05。

表1 两组患者干预前、后MMSE评分的变化

2．2 两组患者干预前、后HS－CRP、IL－6和 MDA比较

干预后观察组血清 HS－CRP、IL－6、MDA 明显低于治疗前及对照组（治疗前、后），差异经检验具有统计学意义（P＜0．01或0．05）。对照组干预前、后血清 HS－CRP、IL－6、MDA 亦有降低，但差异经检验，不具统计学意义（P＞0．05），见表2。

表2 两组患者干预前、后HS－CRP、IL6、MDA的变化

2．3 不良反应

观察组有11例患者出现头晕、胃肠不适、激越等反应，不良反应发生率为30．56%，对照组有10例出现上述不良反应，不良反应发生率为31．25%，但均较轻微，不影响用药及观察，两组不良反应发生率差异没有统计学意义，χ2＝0．004，P＞0．05。

3 讨论

阿尔茨海默病（AD）的病理基础是神经纤维缠结、老年斑和神经元丢失，免疫反应和炎症反应是引起AD发病的重要病因［4］，其中老年斑中神经炎性斑理论是DA的发病的新理论。β淀粉样蛋白是一种强的促炎因子，是老年斑的主要成份，在脑内的炎症过程中扮演重要角色［5］，β淀粉样蛋白能够刺激脑内星状胶质细胞和小胶质细胞，释放炎性细胞因子，如IL－1β、IL－6、TNF－β等，炎性因子又能促使β淀粉样蛋白和老年斑的形成，诱导NO、补体、氧自由基等形成，形成慢性炎症反应，从而导致神经元凋亡与神经变性等变化。Licastro等［6］发现AD患者外周血清IL－1β较正常人群升高，原因是由于脑内炎症发应释放而入血引起的，因此监测AD患者外周血清中的炎症因子能一定程度上反应其脑内炎症反应情况。氧化应激是AD的发病机制令一种备受关注的学说［7］，当机体因各种原因导致活性氧自由基产生过多，可对细胞及组织产生一系列损害作用，氧化损伤的主要产物之一就是产生过多的丙二醛（MDA），因此 MDA常被用作记忆障碍的重要指标［8］。

本课题的前期研究表明，AD患者血清HSCRP、IL－6、MDA 较健康人群明显升高，SOD 活性则明显降低，表明氧化应激和炎性反应在AD的发生和发展中发挥重要作用［9］。

盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，作为一种长效痴呆对症治疗药物，其作用机制还包括对肽的处置，神经递质受体或钙离子通道的直接作用［10］。从对照组治疗后的MMSE评分来看，盐酸多奈哌齐片的确能有效提高AD患者的认知功能。而观察组联合应用还原型谷胱苷肽和多奈哌齐片，患者的MMSE评分较之对照组更高，说明还原型谷胱苷肽对AD患者的认知功能的恢复也可能是有益的，只是这种MMSE评分上的优势，经检验，暂不具统计学意义（P＞0．05），可以通过增加病例数，延长治疗和观察时间，进一步验证。而治疗后，观察组血清HS－CRP和IL－6水平的降低，则较之治疗前和对照组更加显著。差异经检验，具有统计学意义（P＜0．01或0．05）。说明还原型谷胱苷肽在抑制炎症反应方面的作用是肯定的。

还原 型 谷 胱 甘 肽 （Reduced Glutathione Sodjum：GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成三肽，其结构中含有活性基团SH键，分布在人体各器官内，参与体内多种重要反应，参与体内氧化还原过程，对抗氧化剂对巯基的破坏，对维持细胞生物功能与细胞膜的完整性具有作用，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害［11］。所以服用还原型谷胱苷肽可以减少AD患者体内的SOD消耗，降低血清MDA水平，这与本文的观察组治疗后血清MDA浓度明显低于治疗前和对照组是相一致的。

通过本文的观察，我们发现还原型谷胱苷肽能有效抑制阿尔茨海默病患者中枢神经系统的炎性反应和氧化应激，一程度上遏制疾病的进展，这或将为该药在AD领域的应用提供新的理论依据。

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［5］陈 祥，钟 翎．阿尔茨海默病中B淀粉样蛋白神经毒性作用研究进展［J］．中国神经精神疾病杂志，2008，34（5）：315．

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