艰难梭菌感染的治疗新药——非达霉素

肖宇博，于 锋

中国药科大学临床药学教研室，南京210009

艰难梭菌（Clostridium difficile）是一种革兰阳性专性厌氧型芽孢杆菌，可在肠道内产外毒素而使人致病，艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）临床上可表现为无症状携带或轻度腹泻，典型的可表现为伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC），严重的甚至可危及生命，已成为医疗保健相关感染性腹泻 （healthcare-associated diarrhea，HAD）中最常见的致病菌，并且艰难梭菌的感染已经逐渐取代耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在医疗保健相关性感染 （healthcare-associated infections，HAIs）的首要地位[1]。近年流行病学研究显示，一种高毒力艰难梭菌菌株NAP1/BI/027，导致北美及欧洲各国爆发流行CDI[2]。加强预防、控制和治疗CDI成为了公共医疗卫生面临的重要问题。

控制和预防CDI作为最首要的措施，合理的治疗方案能够有效地缓解患者的病情，包括2010年美国感染性疾病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）对CDI防治指南在内，建议初次发作的轻、中度CDI患者首选甲硝唑，而对初次发作的重症或严重复杂的CDI患者推荐首选万古霉素[3]；但是这两种传统治疗药物也暴露出较高的CDI复发率，20%~25%的CDI患者初治后出现复发。近20年内，没有任何新药申请被批准用于治疗CDI。随着严重型CDI及其复发率升高，现阶段缺乏有效的替代治疗方法，Optimer公司于2010年11月底向美国食品和药物管理局 （FDA）提交了非达霉素（Fidaxomicin）用于初始CDI治疗及预防CDI复发的新药申请。2011年1月，FDA通过了非达霉素用于治疗小儿CDI的资格申请[4]；2011年5月27日，FDA批准非达霉素用于成人CDI治疗[5]。本文就非达霉素的化学结构、药理机制、抗菌活性、耐药问题、药代动力学、临床研究、安全性及耐受性、药物相互作用、适应症及给药剂量等方面作一综述。

1 化学结构

非达霉素最早于1975年发现[6]，早期称为闰年霉素（lipiarmycin），是具有18元环结构的新型大环内酯类抗生素，通过桔橙指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum），尤其是其亚菌属hamdenensis（718C-41菌株）发酵而得，属于B类台勾霉素（tiacumicins B）[7]。 非达霉素（商品名为 Dificid，亦称difimicin，lipiarmycin，tiacumicin B， 曾用名：PAR-101，OPT-80），其化学结构式名称：3-（（（6-脱氧-4-O-（3，5-二氯-2-乙基-4，6-二羟基苯甲酰基）-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基）氧基）甲基）-12（R）-[（-脱氧-5-C-甲基-4-O-（2-甲基-1-氧代丙基）-β-D-吡喃塔罗糖基）氧基]-11（S）-乙基-8（S）-羟基-18（S）-（1（R）-羟乙基）-9，13，15-三甲基氧杂环十八 （碳）-3，5，9，13，15-五烯-2-酮； 分子式：C52H74Cl2O18；分子量：1058.04。其化学结构式见图1。

图1 非达霉素的结构式

2 作用机制

非达霉素通过抑制细菌转录过程中的RNA聚合酶发挥抗菌作用。参与转录过程的RNA聚合酶由 α、β、β’、ω、σ 五种亚基组成 （除 α 亚基有两个外，其余亚基均只有一个，故全酶为 α2ββ’ωσ），包括核心酶α2ββ’ω及与转录起始相关的σ因子 （即σ亚基）两个部分[8]。非达霉素通过抑制σ亚基，阻碍转录起始过程，从而抑制RNA合成。然而不同菌属的细菌合成不同的σ因子，以此调控特定类型的启动序列[9]，因此非达霉素通过抑制某一类型的σ亚基而表现出特有的窄谱抗菌活性[10]，且体外实验尚未发现交叉耐药的现象[11]。

3 抗菌活性

非达霉素属于窄谱型抗菌药物，主要抗革兰阳性需氧及厌氧菌，而对革兰阴性菌抗菌活性极弱；主要抗艰难梭菌，亦对肠球菌和葡萄球菌有良好的抗菌作用。非达霉素对艰难梭菌的体外最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）为 0.0078～2 μg·mL-1，多项研究均表明，非达霉素对艰难梭菌的MIC50和MIC90均明显低于万古霉素或甲硝唑（见表 1）[12-16]，其中 Citron等[15]比较了这三种药物对非NAP1/BI/027菌株与NAP1/BI/027菌株的体外抗菌活性，万古霉素（0.5 μg·mL-1vs 2 μg·mL-1）和甲硝唑（0.5 μg·mL-1vs 2 μg·mL-1）MIC90值明显增加，而非达霉素（0.125 μg·mL-1vs 0.125 μg·mL-1）相对稳定。Louie等[17]比较了非达霉素与万古霉素对肠道拟杆菌计数的影响（疗程10日），比较用药前与用药第10日后的肠道拟杆菌计数 （评价指标采用log10CFU·g-1，表示每克粪便中肠道拟杆菌菌落总数的对数值），结果显示，无论给予多少日剂量的非达霉素（100 mg·d-1，P=0.11；200 mg·d-1，P=0.44；400 mg·d-1，P=0.56）均不改变肠道拟杆菌计数，而万古霉素（125 mg·d-1）治疗前后比较，肠道拟杆菌计数显著减少（7.4±2.7 vs 3.6±1.9，P＜0.03）。 Babakhani等[18]比较了非达霉素与其活性代谢产物OP-1118对肠内共生定植菌及艰难梭菌的抗菌活性，发现OP-1118具有与其前体药物相似的抗菌谱，但其MIC值为非达霉素的4～16倍；另外，非达霉素的蛋白结合率对其抗菌活性几乎无影响。非达霉素对获得性耐万古霉素屎肠球菌 （vancomycin-resistant enterococci，VRE）的作用亦有报道，Nerandzic等[19]研究表明，对于初次粪便培养VRE阴性的受试者，万古霉素治疗组中约33%（n=160）的受试者治疗后出现VRE阳性，而非达霉素治疗组中约7%（n=115）的受试者治疗后出现VRE阳性 （P＜0.001）。Babakhani等[20]研究了非达霉素的抗生素后效应 （post antibiotic effect，PAE）：与万古霉素（0～1.5 h）相比，非达霉素还具有较长的PAE （5.5～12.5 h），抗菌效应更为良好。Babakhani等[21]评价了非达霉素在不同环境中对艰难梭菌的抗菌活性的影响，结果显示：培养基浓度、二价阳离子浓度及变异的改变均不影响其抗菌活性；pH在6.2～7时，非达霉素的MIC基本不变，而当pH=7.9时，其MIC可升至原来的8倍，提示非达霉素在人体肠内的生理环境中具有良好、稳定的抗菌活性。

表1 非达霉素、万古霉素、甲硝唑对艰难梭菌的体外抗菌活性比较

4 耐药问题

目前临床试验中尚无非达霉素耐药的报道，亦未发现非达霉素、甲硝唑、β-内酰胺、林可霉素类、氨基糖苷类及利福平之间存在交叉耐药[11]。Babakhani等[11]和Swanson等[14]利用体外连续传代实验证明，非达霉素存在自发突变现象，但突变几率极低（＜3×10-8）。Babakhani等[11]认为非达霉素的耐药机制包括核糖体甲基化、药物泵出增加及耐药性突变。Gualtieri等[10]利用非达霉素耐药定植菌的遗传图谱初步证实RNA聚合酶的β’亚基为其耐药靶点（Val-1143-Gly），此耐药靶点位于靠近抗菌药结合靶点的区域，共同占据了RNA转录物的同一空间。尽管非达霉素诱发突变的概率很低，但并不代表非达霉素相比其他抗菌药具有较低的耐药风险。因此非达霉素临床应用情况还有待进一步考察，才能准确评估其耐药风险。

5 药代动力学

5.1 吸收与分布

Shue等[22]开展的Ⅰ期临床试验初步评估了非达霉素及其活性代谢产物的药动学性质、安全性及耐受性。试验分为两个部分：Ⅰ期A项及Ⅰ期B项。Ⅰ期A项是一项随机、双盲、安慰剂对照的单剂量交叉试验：给予受试者单次剂量（100、200、300、450 mg），通过交叉试验使每位受试者接受两种单次剂量，同一受试者的两次给药间要求1至2周的洗脱期；Ⅰ期B项是一项随机、双盲安慰剂对照多剂量递增试验：将受试者分为150、300、450 mg三种日剂量组，给药10天。两项研究均评价了非达霉素及其活性代谢物OP-1118的药动学性质。每项研究纳入年龄在18至65岁之间的不吸烟的成年健康志愿者，搜集血液、尿液、粪便三种样本，检测样本中的药物浓度，最低检测限（lower limit of quantification，LLOQ）为 5 ng·mL-1。 结果显示：两项试验中，受试者的血浆浓度普遍很低，甚至低于LLOQ；Ⅰ期B项中，450 mg组有3位受试者血浆浓度在5.74～6.70 ng·mL-1之间， 最高血浆浓度可达 6.7 ng·mL-1；OP-1118 也获得类似的结果（0～33.1 ng·mL-1），仅有 450 mg剂量组的血浆浓度达到检测水平。药物在尿液中均未能检出（不足1%药物经尿液排泄）。非达霉素的粪便浓度很高，Ⅰ期A项和Ⅰ期B项最高浓度分别为 493.7 μg·g-1和（2983±1774）μg·g-1（B 项数据源于450 mg组）。OP-1118在粪便中亦有很高浓度。临床结果表明，非达霉素及其主要活性代谢产物难以经胃肠道吸收，导致药物在血浆及尿液中浓度很低，而粪便中浓度很高。另一项28位健康受试者接受200 mg单次剂量给药的临床研究显示，与空腹组比较，非达霉素及OP-1118的最高血药浓度（Cmax）因高脂饮食分别降低21.5%和33.4%，但药时曲线下面积（AUC）基本不变。AUC不变可能是由于非达霉素及其活性代谢产物的吸收不受食物的影响，因此在粪便中维持较高的浓度。但Cmax的降低不影响非达霉素的临床疗效，因此本品可以与食物同时服用，也可空腹服用[23]。

5.2 代谢

体外实验表明，非达霉素主要通过4’位O-异丁酰基经水解而成活性代谢物OP-1118[18]。水解过程和代谢物的形成需要胃酸和/或肠内微粒体酶催化[22]，而不依赖于细胞色素P450酶[23]。粪便中非达霉素与OP-1118的浓度比例随给药剂量的增加而增大，400 mg剂量水平时比例约为 2∶1[24]。

5.3 消除与排泄

Ⅰ期试验证明，非达霉素及其活性代谢产物OPT-1118几乎完全经粪便排泄，而尿液中无法检出药物浓度[22]；另一项研究，在一次给予200 mg非达霉素，OP-1118在尿液中仅占原剂量的0.59%[25]。通过Ⅰ期A项的450 mg剂量组数据得出，非达霉素血浆T1/2为0.94～2.77 h；而一项14名健康成年男性志愿者试验中，单次口服非达霉素200 mg后，非达霉素 T1/2为（11.7±4.80） h，OP-1118 T1/2为（11.2±3.01）h。造成T1/2数值差异的原因，可能是由于Ⅰ期A项中可获数据的样本太少所致。此外本品不受年龄[25]、性别[26]、肾功能损害[27]、肝功能损害的影响，无需调整给药剂量[23]。

6 临床研究

6.1 Ⅱ期临床研究

Louie等[24]开展的一项随机、开放、量效关系的临床试验，纳入49例艰难梭菌相关性腹泻（clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD）患者（研究中有4例患者分别录入或不录入相关指标数据统计），随机分成低（100 mg·d-1）、中（200 mg·d-1）、高（400 mg·d-1）三个剂量组，分别给予非达霉素 50、100、200 mg，每 12 h 给药一次（q 12 h），持续10天，评价非达霉素的临床疗效、安全性及药动学性质。考察的主要指标：临床治愈率、腹泻停止时间和CDI的症状减轻率；次要指标：治疗6周内的CDI复发率。结果显示：低、中、高三个剂量组的临床治愈率分别为71%、80%和94%（45例纳入评价），腹泻停止时间分别为5.5、3.5、3.0天 （45例纳入评价），症状减轻率分别为37.5%、50%、86.7%（47例纳入评价）。研究中仅有2例患者复发CDI（治愈患者共41例），其中100 mg组与400 mg组各1例。研究结果表明，非达霉素的200 mg q12 h具有剂量合适、安全性和耐受性良好等优点，并将其作为Ⅲ期临床试验的给药方案。

6.2 Ⅲ期临床研究

两项平行、多中心、随机、双盲临床试验共纳入1164例CDAD急性感染或粪毒素检验阳性的患者，随机分组后，连续10天分别给予非达霉素（每12 h给予 200 mg）和万古霉素（每 6 h给予125 mg），用于评价非达霉素的安全性和有效性。

第1项为Louie等[28]开展的北美试验，涉及美国52个中心，加拿大15个中心，共有629名患者纳入，302名患者接受非达霉素，327名患者接受万古霉素，其中约37%患者发生严重CDI。两组治疗的依从性高达90%以上。调整意向性治疗（modified intent to treat，mITT）统计分析显示：非达霉素组和万古霉素组的临床治愈率分别为88.2%和85.8%；复发率分别为15.4%和25.3%，前者复发率更低，而非达霉素与万古霉素对NAP 1/BI/027菌株的复发率无显著差异（24.4%vs 23.6%）。非达霉素组与万古霉素组的总持续临床反应率分别为70%和57%；NAP 1/BI/027菌株中，持续临床反应率分别为58%和63%；非-BI菌株中，持续反应率分别为83%和66%。最常见的副作用为呕吐，且两组间无显著性差异。

第2项为Cornely等[29]开展的国际多中心临床试验，涉及分布在北美及欧洲的100个中心，共有535名患者纳入。有效指标与上一个临床研究相似。mITT结果显示：非达霉素与万古霉素组的临床治愈率分别为87.7%和86.8%；复发率分别为12.7%和26.9%；持续临床反应率分别为72%和57%。这项研究的两组患者粪便中均未分离出艰难梭菌的耐药菌株。

Mullane等[30]将两项III期临床试验数据合并后统计分析，评价非达霉素和万古霉素对于合并使用抗菌药物CDI患者的临床疗效。统计结果显示，任何时候合并使用除研究药物以外的其他抗生素均增加两组患者 （万古霉素组与非达霉素组）的CDI复发率，但是非达霉素的临床治愈率不低于万古霉素，痊愈率高于万古霉素，复发率较万古霉素低。

7 药物相互作用

非达霉素是CYP酶的弱抑制剂，且与OP-1118均为P-糖蛋白（P-gp）底物。非达霉素与P-gp及细胞色素P450酶系中3A4、2C9及2C19的底物可能存在药物相互作用，其中包括环孢素、地高辛、咪达唑仑、奥美拉唑和华法林。体内研究表明，合并应用环孢素时，非达霉素的血药浓度约升高1倍，但仍维持在ng·mL-1水平，临床合并应用P-gp抑制剂和非达霉素后，在安全性和疗效上无显著影响。而合并应用地高辛、咪达唑仑、奥美拉唑和华法林时，非达霉素的药动学性质无明显变化。因此，合并应用P-gp或CYP酶底物时，无需调整非达霉素剂量[23]。

8 安全性及耐受性

各期临床试验均报道了非达霉素的安全性及耐受性。以北美试验报道的不良反应事件为例，其中恶心（11%）、呕吐（7%）、腹痛（6%）、消化道出血（4%）、贫血（2%）、中性粒细胞减少（2%），与万古霉素组的不良反应相比，无显著性差异；而头晕（12%vs 4%，P＜0.05）和皮疹（9%vs 3%；P＜0.05）的发生率存在显著性差异。但报道称近三分之二的头晕可能由于其他药物引起，并非研究药物所致；皮疹亦与研究药物无明显相关性[28]。

动物研究表明，怀孕大鼠及兔子给予超过100倍的非达霉素浓度，不会导致胎儿损害。将非达霉素作为妊娠妇女的B级药物，若有指征可以服用。尚无研究评价非达霉素在人体乳汁中的变化过程，因此哺乳期妇女慎用。对于未满18岁患者，非达霉素的安全性和疗效尚不明确[23]。

9 给药途径和剂量

美国FDA批准非达霉素的规格为200 mg/片。18岁以上的CDI成年患者的推荐治疗剂量为200 mg，口服，每日两次，可伴或不伴食物服用药物，疗程10天。目前，尚无针对肝、肾功能受损的CDI患者的研究，但由于其吸收性及代谢特点，无需调整非达霉素给药剂量[23]。

10 结 语

全球范围内的CDI暴发流行，迫切需要解决以下问题：①如何有效的预防CDI；②快速缓解CDI症状的治疗方法；③有效治疗严重的CDI并降低病死率；④如何降低CDI复发率问题。非达霉素已获美国FDA批准作为治疗CDI的新型大环内酯类抗菌药物。临床研究已表明非达霉素对CDI疗效不亚于万古霉素，而且前者复发率更低，不良反应更少。对于合并使用其他抗生素的受试者，非达霉素亦能有效防止CDI复发。非达霉素吸收差，但因具有极高的粪便排泄率，使其药物相互作用发生率低。非达霉素的窄谱抗菌活性和较长的抗生素后效应特点，使其作为治疗CDI新的选择。目前，重症CDI及NAP 1/BI/027菌株感染的治疗，CDI极高危人群的预防治疗以及非达霉素与甲硝唑的疗效对比，均是非达霉素未来的研究方向。非达霉素可能成为预防CDI复发的替代治疗新药，其应用前景呈现很大潜力。

[1] Miller BA,Chen LF,Sexton DJ,et al.Comparison of the burdens of hospital-onset,healthcare facility-associated Clostridium difficile infection and of healthcareassociated infection due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in community hospitals[J].Infect Control Hosp Epidemiol,2011,32(4)：387-90.

[2] McDonald LC,Killgore GE,Thompson A,et al.An epidemic,toxin gene-variant strain of Clostridium difficile[J].N Engl J Med,2005,353(23)：2433-441.

[3] Cohen SH,Gerding DN,Johnson S,et al.Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults：2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA)and the infectious diseases society of America(IDSA)[J].Infect Control Hosp Epidemiol,2010,31(5)：431-55.

[4] Check Orphan.Optimer pharmaceuticals receives orphan drug designation for fidaxomicin for the treatment of pediatric Clostridium difficile infection[EB/OL].[2011-01-12]http：//www.checkorphan.org/index.php/grid/news/treatment/optimer-pharmaceuticals-receives-orphandrug-designation-for-fidaxomicin-for-the-treatment-of-pediatric-clostridium-difficile-infection.

[5] FDA News.FDA panel unanimously recommends approval of Optimer’s fidaxomicin[EB/OL].[2011-04-07]http：//www.fdanews.com/newsletter/article?articleId=135696&issueId=14618.

[6] Coronelli C,White RJ,Lancini GC,et al.Lipiarmycin,a new antibiotic from Actinoplanes.II.Isolation,chemical,biological and biochemical characterization[J].J Antibiot(Tokyo),1975,28(4)：253-9.

[7] Parenti F,Pagani H,Beretta G,et al.Lipiarmycin,a new antibiotic from Actinoplanes.I.Description of the producer strain and fermentation studies[J].J Antibiot(Tokyo),1975,28(4)：247-52.

[8] Osburne MS,Sonenshein AL.Inhibition by lipiarmycin of bacteriophage growth in Bacillus subtilis[J].J Virol,1980,33(3)：945-53.

[9] Wosten MM.Eubacterial sigma-factors[J].FEMS Microbiol Rev,1998,22(3)：127-50.

[10] Gualtieri M,Villain-Guillot P,Latouche J,et al.Mutation in the Bacillus subtilis RNA polymerase beta'subunit confers resistance to lipiarmycin[J].Antimicrob Agents Chemother,2006,50(1)：401-2.

[11] Babakhani F,Shangle S,Robert N,et al.Resistance development,cross-resistance,and synergy studies of OPT-80：proceeding of the 44th interscience conference on antimicrobialagentsand chemotherapy[C].Antimicrob Agents Chemother,2004.

[12] Credito KL,Appelbaum PC.Activity of OPT-80,a novel macrocycle,compared with those of eight other agents against selected anaerobic species[J].Antimicrob Agents Chemother,2004,48(11)：4430-4.

[13] Finegold SM,Molitoris D,Vaisanen ML,et al.In vitro activities of OPT-80 and comparator drugs against intestinal bacteria[J].Antimicrob Agents Chemother,2004,48(12)：4898-902.

[14] Swanson RN,Hardy DJ,Shipkowitz NL,et al.In vitro and in vivo evaluation of tiacumicins B and C against Clostridium difficile[J].Antimicrob Agents Chemother,1991,35(6)：1108-11.

[15] Citron DM,Babakhani F,Goldstein EJ,et al.Typing and susceptibility of bacterial isolates from the fidaxomicin(OPT-80)phase II study for C.difficile infection[J].Anaerobe,2009,15(6)：234-6.

[16] Hecht DW,Galang MA,Sambol SP,et al.In vitro activities of 15 antimicrobial agents against 110 toxigenic clostridium difficile clinicalisolatescollected from 1983 to 2004[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(8)：2716-9.

[17] Louie TJ,Emery J,Krulicki,et al.OPT-80 eliminates Clostridium difficile and is sparing ofbacteroides species during treatment of C.difficile infection[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(1)：261-3.

[18] Babakhani FK,Seddon J,Robert N,et al.Narrow spectrum activity and low fecal binding of OPT-80 and its major hydrolysis metabolite (OP-1118)：proceeding of the 47th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy[C].Antimicrob Agents Chemother,2007.

[19] Nerandzic MM,Mullane K,Miller M,et al.Acquisition and overgrowth of vancomycin-resistant enterococci in patients treated with fidaxomicin (FDX)versus vancomycin for Clostridium difficile infection：Proceeding of the at the 49th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy[C].Antimicrob A-gents Chemother,2009.

[20] Babakhani F,Gomez A,Sears P.Fidaxomicin and vancomycin postantibiotic effectagainstC.difficile：proceeding of the at 10th biennial congress of the anaerobe society of the Americas[C].Anaerobe,2010.

[21] Babakhani F,Seddon J,Robert N,et al.Effects of inoculum,pH,and cations on the in vitro activity of fidaxomicin (OPT-80,PAR-101)against Clostridium difficile[J].Antimicrob Agents Chemother,2010,54(6)：2674-6.

[22] Shue YK,Sears PS,Shangle S,et al.Safety,tolerance,and pharmacokinetic studiesofOPT-80 in healthy volunteers following single and multiple oral doses[J].Antimicrob Agents Chemother,2008,52(4)：1391-5.

[23] Optimer Pharmaceuticals.Dificid(fidaxomicin)package insert[EB/OL].(2011-05-31)[2012-06-01]http：//www.dificid.com/sites/www.dificid.com/files/prescribing.pdf.

[24] Louie T,Miller M,Donskey C,et al.Clinical outcomes,safety,and pharmacokinetics of OPT-80 in a phase 2 trial with patients with Clostridium difficile infection[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(1)：223-8.

[25] Louie T,Miller M,Crook D,et al.Effect of advancing age on outcomes of therapy for Clostridium difficile infection：proceeding of the at annual scientific meeting of the American geriatrics society[C].J Am Geriatr Soc,2011.

[26] Crook D,Weiss K,Cornely OA,et al.Randomized clinical trial in Clostridium difficile infection confirms equivalent cure rate and lower recurrence rate of fidaxomicin versus vancomycin：proceeding of the at：20th European congress of clinical microbiology and infectious diseases[C].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2010.

[27] Mullane K,Golan Y,Crook D,et al.Renal impairment and response to fidaxomicin versus vancomycin in patients with Clostridium difficile infection：proceeding of the at 49th annual meeting of the infectious diseases society of America[C].Clin Infect Dis,2011.

[28] Louie TJ,Miller MA,Mullane KM,et al.Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection[J].N Engl J Med,2011,364(5)：422-31.

[29] Cornely OA,Crook DW,Esposito R,et al.Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe,Canada,and the USA：a double-blind,non-inferiority,randomised controlled trial[J].Lancet Infect Dis,2012,12(4)：281-9.

[30] Mullane KM,Miller MA,Weiss K,et al.Efficacy of fidaxomicin versus vancomycin as therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant antibiotics for other concurrent infections[J].Clin Infect Dis,2011,53(5)：440-7.