洛索洛芬钠渗透泵型控释片的研究

杨甜 王成永

在新型给药系统中，以渗透压作为释药动力，以零级释药动力学为特征的渗透泵型控释制剂，是被公认的最理想的口服控释给药系统之一，已经成为国内外研究的热点[1-2]。

洛索洛芬钠（Loxoprofen Sodium）又称环氧洛芬钠、氯索洛芬钠，由日本三共株式会社研发。作为第一个前体型苯丙酸类非甾体抗炎药，具有良好的镇痛、抗炎及解热作用，尤其是镇痛作用最强。临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、慢性风湿性关节炎等[3-4]。

将洛索洛芬钠制成渗透泵型控释片，既能保留洛索洛芬钠原有的起效迅速、抗炎强效且均衡、胃肠道刺激小的特点，又充分利用了渗透泵型控释片的能够使血药浓度较长时间地维持在有效范围内、释药速率不受胃肠道可变因素影响的优点，可以减少用药次数与全身副作用，提高了药物的安全性和有效性。

1 仪器与试药

TDP单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；BY300A型小型包衣锅（上海黄海药检仪器厂）；RCZ-SB药物溶出仪（天津大学无线电厂）；AG285型电子天平（上海梅特勒·托利多公司）；YB-1A真空干燥箱（天津科仪器厂）；78HW-1恒温磁力搅拌器（江苏中大仪器厂）；TU-1901双束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）。

洛索洛芬钠对照品（中国药品生物制品检定所）；洛索洛芬钠（江西金峰原料药有限公司）；氯化钠（NaCl，上海化学试剂有限公司）；羟丙甲基纤维素K4M（HPMC K4M，淮南山河药用辅料有限公司）；乳糖（Lactose，中国惠兴生化试剂有限公司）；硬脂酸镁（齐齐哈尔制药厂）；醋酸纤维素（CA，国药集团化学试剂有限公司）；聚乙二醇400（PEG400，国药集团化学试剂有限公司）。

2 方法与结果

2.1 洛索洛芬钠渗透泵型控释片的制备 片芯的制备：将处方量的洛索洛芬钠与过100目筛的各种辅料，以等量递加法混合均匀，加入适量粘合剂，过30目筛制粒，于45℃下鼓风干燥2h，过20目筛整粒，加入适量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，制得片芯。

包衣液的制备：将醋酸纤维素、聚乙二醇400溶于丙酮中，搅拌至完全溶解，即得包衣液。

片芯包衣及打孔：将片芯置于包衣锅内，喷入包衣液，包衣温度控制在40℃，至包衣膜增重达到要求，包衣片在干燥箱中40℃下干燥24h。用0.8mm微型钻头在包衣片两侧中心处打释药孔，即得洛索洛芬钠渗透泵片。

2.2 洛索洛芬钠渗透泵型控释片释放度测定方法的建立

2.2.1 检测波长的选择 分别称取适量的洛索洛芬钠对照品和处方量辅料，用释放介质溶解，稀释，按紫外分光光度法，在200～400nm波长范围内进行紫外扫描。结果，洛索洛芬钠溶液在222nm处有最大吸收，而辅料无吸收，可见辅料对洛索洛芬钠测定无干扰，故确定222nm为释放介质中药物浓度的测定波长。

2.2.2 标准曲线的建立 精密称取洛索洛芬钠对照品10mg，置于100mL容量瓶中，释放介质溶解并稀释至刻度，摇匀，作为贮备液备用。精密吸取贮备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL分别置于10mL容量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，用紫外分光光度法在222nm波长处测定吸收度。以吸收度A对浓度C作线性回归，得回归方程A＝0.0258C＋0.0121，r=0.9999，由结果可见，洛索洛芬钠在5～30μg/mL浓度范围内与吸收度线性关系良好。

2.2.3 释放度测定方法 取洛索洛芬钠渗透泵型控释片，依据释放度测定法（《中国药典》2010版二部附录XD第一法），以脱气900mL蒸馏水为释放介质，采用转篮法，转速为100r/min，介质温度为（37±0.5）℃，分别于2、4、6、8、10、12h取样5mL，同时补加等温同体积释放介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，必要时用释放介质稀释适当倍数，以释放介质为空白，在222nm处测定吸收度，根据标准曲线计算洛索洛芬钠的累计释放度。

2.3 洛索洛芬钠渗透泵型控释片体外释药影响因素考察

2.3.1 促渗剂的种类对释放的影响 渗透泵型控释片释药的驱动力之一是半透膜内外的渗透压差，洛索洛芬钠属于极易溶解的药物，其饱和溶液本身即具有较高的渗透压，因而与氯化钠一同作为促渗剂备选。在洛索洛芬钠含量、其余辅料和包衣工艺相同的条件下，考察以药物自身和氯化钠作为促渗剂对药物释放行为的影响。结果表明，洛索洛芬钠饱和溶液本身具有的渗透压不能提供持久的释药动力，在释药后期，释药动力明显不足，累积释药不足70%，因此，需要添加少量的渗透压促进剂来满足释药动力的需求。本文选用氯化钠作为渗透促进剂。

2.3.2 促渗剂的用量对释放的影响 在洛索洛芬钠含量、其余辅料和包衣工艺相同的条件下，分别加入不同量的氯化钠，考察渗透压促进剂的用量对药物释放行为的影响，结果见图1。结果表明，氯化钠用量的不同对药物释放具有显著影响，随着氯化钠用量的增加，药物的释放速率加快。

2.3.3 阻滞剂的用量对释放的影响 以HPMC K4M作为阻滞剂，在洛索洛芬钠含量、其余辅料和包衣工艺相同的条件下，在片芯处方中分别加入10、20、30mg的HPMC K4M，考察阻滞剂HPMC K4M的用量对药物释放行为的影响，结果见图2。结果表明，阻滞剂HPMC K4M的用量对药物释放速率有明显的影响。随着片芯中阻滞剂HPMC K4M加入量的增加，片芯的膨胀率增加，片芯内的粘度增大，水分子透过包衣膜进入片芯的速率减慢，造成药物的释放速率变慢，而较大用量的HPMC K4M的存在也会使片芯膨胀过大至膜破裂，影响用药安全性。同时，根据辅料最小化原则，本文选择HPMC K4M的用量为10mg。

2.3.4 聚乙二醇的用量对释放的影响 本文选用醋酸纤维素半透膜中常用的聚乙二醇400（PEG 400）作为致孔剂。在包衣液中分别加入3、5、7ml/L PEG 400，对同一批号片芯包衣，控制包衣增重一致，进行释放度试验，考察PEG 400的用量对药物释放行为的影响，结果见图3。结果表明，PEG 400的用量对药物的释放具有显著影响。随着PEG 400加入量的增多，PEG 400在包衣膜上形成的微小孔道增多，水分进入膜内的速度加快，造成药物释放速率的增快。

图1 促渗剂的用量对药物释放的影响。

图2 阻滞剂的用量对药物释放的影响。

图3 不同PEG 400用量对药物释放的影响。

2.3.5 包衣增重对释放的影响 以衣膜重量(以片芯增重计算)表示衣膜的厚度，分别对同一批片芯用同一处方的包衣液包衣，制备包衣增重分别为3%、4%、5%的控释片，考察包衣增重的不同对药物释放行为的影响，结果见图4。结果表明，包衣增重对控释片的释药具有显著影响，随着衣膜厚度的增加，药物的释放速度降低。这是由于包衣厚度增加，既降低了水分向膜内的渗透速率，又降低了药物向膜外的释放速率。

2.3.6 释药孔径对释放的影响 在同一批包衣片两侧中心分别打0.6、0.8、1.0mm的释药孔，进行释放度试验，考察释药孔径大小对释药行为的影响，结果见图5。结果显示，释药孔径分别为0.6、0.8、1.0mm时，其释药曲线无明显差异，因此在试验中将释药孔径定为0.8mm。

3 讨论

图4 不同包衣增重对药物释放的影响。

图5 释药孔径对药物释放的影响。

在预试验的过程中，分别采用湿法制粒压片和全粉末直接压片，结果发现采用全粉末直接压片时，制得的片剂光滑，成型性好，但需要较大的压力，对冲模的磨损较大，另外，由于粉末的流动性不佳，使得片重差异较大，且在压片的过程中产生粉尘较多。而湿法制粒压片的压片颗粒流动性和压缩成型性好，压力无需很大，本药物对湿热稳定，且片芯中各组分混合均匀，并且减少了粉尘的污染，有利于进行工业化大生产。因此，本文选用湿法制粒压片工艺制备渗透泵型控释片。

在制备的过程中，采用双面机械打孔制备渗透泵型控释片，双面打孔既可以使药物的释放更加稳定，又可以避免药物从一个释药孔释放时，由于局部药物浓度过高而产生胃肠道刺激等副作用。

[1]唐星.口服缓控释制剂[M].北京:人民卫生出版社,2007:203-208.

[2]颜琨,梅兴国.渗透泵给药系统设计原理关键技术与发展动态[J].国际药学研究杂志,2010，37（2）：92-97.

[3]汤光,李大魁.现代临床药物学[M].2版,北京:化学工业出版社,2008:187-188.

[4]周淑琴.新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进展[J].上海医药,2008,29(10):468-469.