甘氨茶碱钠常规与联合辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺病患者的临床疗效

黄育强 孙 坚 张本全 刘红欣 庄 韬 (南昌大学第四附属医院，江西 南昌 330003)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以进行性气道阻塞、慢性呼吸道症状、健康状况低下为特征〔1〕，慢性炎症引起的气流受限性疾病，其发病在45岁以后随年龄的增长而增加，是老年人的一种常见病和多发病〔2〕。COPD气流阻塞呈部分性可逆，主要包括解除支气管平滑肌痉挛、支气管黏膜肿胀消除、黏液分泌减少及清除等〔3〕。甘氨酸茶碱钠片可松弛支气管平滑肌、扩展支气管，使气流阻力减轻，降低呼吸功能，从而缓解临床症状，改善肺功能，减少或减缓呼吸衰竭的发生〔4〕。近期研究表明，他汀类药物具有显著的抗炎活性，在COPD的治疗中具有积极的作用〔5〕。本文通过甘氨茶碱钠常规与联合辛伐他汀用药治疗COPD患者，观察两组患者血炎性细胞因子白介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α以及肺功能的变化，判断联合辛伐他汀的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 诊断与纳入标准 (1)所有患者的诊断均符合2007年中华医学会呼吸病分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中的诊断标准〔6〕:(2)非激素依赖的患者;(3)使用本药前2 w未用过其他平喘药;(4)经过知情同意之后。

1.2 排除标准 (1)严重心、肝、肾功能不全，造血系统疾病的患者;(2)茶碱过敏或有严重不良反应既往史:(3)孕妇和哺乳期的妇女;(4)精神病患者;(5)恶性肿瘤患者;(6)不能接受本方案治疗患者。

1.3 受试对象 100例符合上述标准的COPD患者，按入院先后次序半随机分成50例观察组，50例对照组，两组患者病情分期标准及严重程度分级标准〔6〕、性别、年龄情况均衡，具有可比性见表1。筛选期间17例撤出，9例服药者不良反应，1例哮喘，5例不协作，2例病情恶化出院。剩余83例患者随机分组，观察组42例，对照组41例。治疗过程中观察组1例剔除，1例呕吐不止，41例最后完成试验分析;对照组2例剔除，1例因口干，1例病例不完全，39例最后完成试验分析。

1.4 治疗方法 全部患者在预防呼吸道感染、吸氧、祛痰、防止水电解质紊乱的基础上，观察组采用甘氨酸茶碱钠片(丹东医创药业有限责任公司，国药准字H10950221每片0.165 g，按无水茶碱计算)，1片/次，3次/d，联合辛伐他汀(商品名:利之舒，哈药集团三精制药股份有限公司生产)20 mg，每晚顿服。对照组加服罗红霉素分散片(江西汇仁药业有限公司，国药准字H20033101)，口服，每次150 mg/次，2次/d，连续治疗2 w后评价疗效。

1.5 疗效评价标准 (1)临床总疗效评价，显效:治疗2 w后咳嗽、咳痰、胸闷气促症状基本缓解，肺部啰音基本消失。有效:上述症状、体征均有不同程度减轻。无效:上述症状、体征无好转或加重。肺功能:两组患者均在门诊筛选、治疗开始第1天及2 w后测定肺功能FEV1、FVC。(2)血炎性细胞因子检查:患者治疗前后均抽取外周静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min分离血清，血清IL-6、IL-8、TNF-α检测采用酶联免疫法，试剂盒为深圳赛尔公司产品，仪器为Olympus AU400全自动生化分析仪(日本);Bio-Rad自动酶标仪(美国)。分别比较各组患者治疗前后、两组采用不同治疗方法治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α变化的差异。(3)肺功能检查:观察 FEV1/FVC%及FEV1/pre%。采用美国麦加菲公司生产的Profiler体描绘肺功能仪测定呼吸困难指数，根据美国医疗研究委员会修订的呼吸困难指数分级〔7〕，0级，剧烈活动时有呼吸困难;Ⅰ级，爬坡时有呼吸困难;Ⅱ级，平地行走时需停下来呼吸;Ⅲ级，每走100码或每走几分钟需停下来呼吸;Ⅳ级，仅能在室内活动，或穿衣时有气短;Ⅴ级，休息时有呼吸困难。

1.6 血气分析 所有入选COPD患者抽取动脉血，采用德国Premier血气分析仪，分别检测pH值、动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧饱和度(SaO2)，进行血气分析。

1.7 统计学方法 计数资料组间比较行χ2检验。计量资料组间比较行同体、配对t检验，数据用±s表示。

2 结果

2.1 两组炎症细胞因子与肺功能的检查结果 两组治疗前后IL-6，IL-8，TNF-α均有统计学差异(P＜0.05)，治疗后观察组与对照组比较有统计学意义。FEV1/FVC，FEV1/pre，呼吸困难指数两组治疗前后除对照组FEV1/FVC，没有差异外，其他均有统计学意义。两组治疗后比较，除FEV1/pre没有差异外，其他均有统计学差异，见表2。

2.2 两组动脉血气检查结果 两组治疗前后pH，PaCO2，PaO2，SaO2均有统计学差异(P＜0.05)，治疗后观察组与对照组比较有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.3 两组临床疗效比较 观察组(显效17例，有效22例，无效2例，有效率95.12%)与对照组(显效9例，有效20例，无效10 例，有效率74.35%)无显著差异(χ2=7.84，P ＞0.05)。

表1 两组COPD患者的基本特征(n=50)

表2 两组治疗前后炎性细胞因子与肺功能的检查结果比较(±s)

表2 两组治疗前后炎性细胞因子与肺功能的检查结果比较(±s)

与本组治疗前比较:1)P＜0.005;与对照组治疗后比较:2)P＜0.001

组别 n IL-6(pg/ml) IL-8(pg/ml) TNF-α(pg/ml) FEV1/FVC(%) FEV1/pre(%) 呼吸困难指数(分)观察组 治疗前 41 48.64±10.25 43.53±9.76 51.71±11.92 49.62±10.74 36.57±21.61 3.02±0.61治疗后 20.74±3.981)2) 21.49±3.801)2) 28.12±4.411)2) 63.89±7.571)2) 48.02±20.561) 1.47±0.531)2)对照组 治疗前 39 49.21±10.27 43.82±9.81 51.67±11.84 48.83±10.25 35.94±21.51 3.06±0.60治疗后 28.59±4.121) 29.13±4.211) 35.62±5.141) 56.32±8.491) 41.67±19.361) 1.93±0.531)

表3 两组治疗前后动脉血气值比较(±s)

表3 两组治疗前后动脉血气值比较(±s)

与本组治疗前比较:1)P＜0.05，与对照组治疗后比较:P＜0.05

治疗后观察组 41 7.31±0.17 7.45±0.021)2) 6.32±0.36 5.26±0.251)2) 9.85±0.83 11.24±0.561)2) 0.82±0.21 0.97±0.021)2)组别 n pH治疗前 治疗后PaCO2(kPa)治疗前 治疗后PaO2(kPa)治疗前 治疗后SaO2(%)治疗前对照组 39 7.33±0.18 7.42±0.091) 6.37±0.36 6.48±0.271) 9.78±0.81 10.52±0.651) 0.84±0.22 0.92±0.071)

3 讨论

甘氨酸茶碱钠片为茶碱类药物，可松弛支气管平滑肌、扩展支气管，使气流阻力减轻，降低呼吸功能，从而缓解临床症状，改善肺功能，减少或减缓呼吸衰竭的发生，广泛应用于COPD。但新近研究表明，他汀类药物具有显著的抗炎活性，在COPD的治疗中具有积极的作用〔8〕。他汀类药物在COPD治疗中主要通过抗炎环节来实现，如抗金属蛋白酶作用、抗氧化作用、抗炎症介质及细胞因子作用、抑制黏附分子表达、降低C反应蛋白水平。他汀类药物还可缓解COPD患者肺功能下降，Stacey等〔9〕分析了803名COPD患者资料，这些患者在1995～2005年期间FEV1和FVC的测试次数为2～4次。使用他汀类药物组患者的FEV1和平均下降程度均显著低于不使用他汀类药物组。Keddissi等〔10〕用病例对照的方法回顾性研究了2005年俄克拉菏马州中心医院有病例记录，比较首次和末次测定的肺功能指标FVC和FEV1，结果发现使用他汀类药物组患者的肺功能缓解程度显著低于未使用他汀类药物组患者。国外最新一项回顾性研究表明〔11〕，他汀类药物可以减少COPD患者急性发作的次数及需进行气管插管治疗的发生率，而Soyseth等〔12〕及Mancini等〔13〕在各自的研究中也发现他汀类药物能减少COPD患者的发病率和病死率。本研究结果说明甘氨酸茶碱钠片+辛伐他汀与甘氨酸茶碱钠片+罗红霉素治疗COPD患者都有一定的临床疗效，但甘氨酸茶碱钠片+辛伐他汀治疗COPD患者比甘氨酸茶碱钠片+罗红霉素好。两组临床总疗效比较虽然没有统计学差异，但观察组的总有效率为95.12%，对照组只有74.35%。虽然两组治疗后炎性细胞因子、呼吸功能、动脉血气指标有所改善，但还恢复不了正常水平，这与相关研究〔8，9〕相吻合。

对照组治疗效果低于观察组的原因，可能是罗红霉素可降低茶碱清除率，增高其血药浓度有关。罗红霉素为半合成的14元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与抗菌作用基本上与红霉素相仿，对革兰阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强。对肺炎衣原体、肺炎支原体、溶脲脲原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强。本品可透过细菌细胞膜，在接近供体(“P”位)与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，阻断了转移核糖核酸(t-RNA)结合至“P”位上，同时也阻断了多肽链自受位(“A”位)至“P”位的转移，因而使细菌蛋白质合成受到抑制从而改善慢性气道炎症，用于治疗COPD，但因长期使用出现抗生素的毒副作用，所以联合甘氨酸茶碱钠片治疗COPD不是理想的治疗手段。

本研究发现 IL-6、IL-8、TNF-α均与COPD气道炎症的发生、发展有关，经过治疗后IL-6、IL-8、TNF-α水平仍明显高于正常，说明IL-6、IL-8、TNF-α不仅在COPD发病始动过程中起重要作用，而且在以后的反复发作中，扮演了重要的角色，监测COPD患者血清IL-6、IL-8、TNF-α变化对于判断病情及指导治疗具有一定临床意义，这与Bhowmik等〔14〕的报道一致。

本研究结果正如相关研究〔15〕结果一样，辛伐他汀除对中性粒细胞的促炎症反应有直接的作用外，还可降低IL-6、IL-8、TNF-α及其他促炎因子水平，起到抗炎作用，Keddissi等〔10〕的研究证明他汀类药物可以减缓COPD患者肺功能的下降，本研究中观察组采用甘氨酸茶碱钠片加用辛伐他汀治疗COPD，对患者肺功能与血气分析有明显的改善，进一步证明他汀类药物的多效性在COPD的治疗中有潜在的价值，有望提供新的药物选择，为COPD的预防和治疗开辟了一条新的途径。

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5 周 健，凌美蓉，邓星奇.他汀类药物在慢性阻塞性肺疾病治疗中的研究进展〔J〕.上海交通大学学报(医学版)，2010;130(12):1569-72.

6 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2002;25(8):453-60.

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10 Keddissi JI，Younis WG，Chbeir EA，et al.The use of statins and lung function in current and former smokers〔J〕.Chest，2007;132(6):1764-71.

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