血清同型半胱氨酸、血管内皮生长因子水平对短暂性脑缺血发作患者藻酸双酯钠片治疗效果的影响Δ

王琳琳，刘 燕，孔德斌

(新疆生产建设兵团医院神经内科，乌鲁木齐 830002)

藻酸双酯钠片是防治短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)的药物之一，具有改善血液流变学的黏弹性、红细胞及血小板解聚等多种药理作用。藻酸双酯钠片与TIA中的血脂代谢异常、血液流变学变化等发病机制有关，而TIA的发病还受到血管病变的影响，导致患者单纯使用藻酸双酯钠片的治疗效果受限，病情改善不明显，脑卒中发病风险增加[1]。ABCD2评分是预测TIA患者短期脑卒中的主要评估工具之一，但该预测工具对小血管病变导致的缺血性脑卒中、大血管狭窄患者的预测价值欠佳，结果易产生偏倚。因此，需寻找其他与TIA患者疗效、预后等相关的指标，为后续治疗提供新的靶点方向。血清同型半胱氨酸(Hcy)是含硫氨基酸代谢途径的中间产物，可参与血管损伤，已被证实与心脑血管疾病密切相关[2-3]。血管内皮生长因子(VEGF)为促血管内皮细胞生长因子，可促进内皮细胞分裂、增殖，增加缺血脑组织的血流量，在缺血性脑损伤过程中发挥重要作用[4-5]。结合Hcy、VEGF与脑血管疾病中的血管或脑损伤的关系，分析两者可能与TIA患者藻酸双酯钠片的治疗效果有关。基于此，本研究将重点分析血清Hcy、VEGF水平对TIA患者藻酸双酯钠片治疗效果的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究实施已通过我院伦理委员会批准同意。选取2020年1月至2021年2月我院收治的TIA患者160例，全部患者及其家属对研究知情，且签署同意书。纳入标准：符合《神经病学》(第8版)[6]中TIA相关诊断标准，且经影像学检查、实验室检查等确诊；ABCD2评分≥4分[7]。排除标准：有出血病史、血友病等疾病者；严重肝肾功能不全者；合并恶性肿瘤者；有急性颅脑损伤、脑肿瘤等脑部疾病者；合并血液系统疾病者；近3个月内服用影响血清Hcy、VEGF水平的药物者；伴有脑出血者；伴有低血压、低血容量者；伴有血小板减少症者；有非高黏滞血症、非血小板聚集亢进者；过敏体质者。160例患者中，男性92例，女性68例；年龄40～67岁，中位年龄54.00(51.00，68.00)岁；ABCD2评分：中危(4～5分)87例，高危(6～7分)73例。

1.2 方法

全部患者均接受常规+藻酸双酯钠片治疗。参照《神经病学》(第8版)[6]实施常规治疗，包括抗血小板、抗凝及扩容治疗等。在此基础上，患者口服藻酸双酯钠片(规格：50 mg)，1次50 mg，1日2次或3次。待病情控制后出院，后续治疗在门诊进行，总治疗时间为21 d，并随访6个月，随访期间长期使用藻酸双酯钠片治疗。

1.3 藻酸双酯钠疗效评定标准

患者于随访结束当日评估疗效。参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[8]，显效：TIA发作迅速终止，随访6个月未见复发；有效：TIA发作迅速终止，随访6个月出现复发，TIA发作的频率及每次发作持续时间明显减少，6个月内反复发作；无效：TIA发作未能控制，甚至发展为脑卒中等不良转归。依据治疗效果，将全部患者分为治疗有效组(显效+有效)和治疗无效组(无效)。

1.4 基线资料调查

由研究人员设计一般资料调查问卷，询问患者及其家属，并记录一般情况。(1)性别(男性、女性)；(2)年龄；(3)吸烟史：吸烟指数≥400，吸烟指数=每日吸烟支数×吸烟年数；(4)饮酒史：饮酒时间>5年，日饮酒量，男性≥40 g，女性≥20 g；(5)ABCD2评分(中危、高危)；(6)血压：使用RBP-9000c型脉搏波医用血压计(南京贝登医疗股份有限公司)测量患者的舒张压和收缩压；(7)空腹血糖(FBG)：使用悦准Ⅰ型血糖仪(江苏鱼跃医疗设备股份有限公司)测量患者FBG水平；(8)体重指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)；(9)睡眠呼吸暂停综合征：睡眠过程中反复发生上气道塌陷、阻塞；(10)藻酸双酯钠片日用药次数(2次或3次)。

1.5 实验室指标

全部患者均于入院当日采集空腹静脉血8 mL，共分为4支试管。(1)血脂：取1支试管，采用C16000型全自动生化分析仪(美国Abbott公司)测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。(2)Hcy：取1支试管，使用C16000型全自动生化分析仪测定Hcy水平。(3)VEGF：取1支试管，使用VEGF检测试剂盒(上海江莱生物科技有限公司)，以酶联免疫吸附试验测定血清VEGF水平；(4)血液流变学相关指标：取1支试管，使用BH-YDA-IVA型全自动血液流变测试仪[西化仪(北京)科技有限公司]测定全血高切黏度(HWBV)、全血低切黏度(LWBV)、血浆黏度(PV)和纤维蛋白原(FIB)水平。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 TIA患者使用藻酸双酯钠片的治疗效果

160例TIA患者中，20例治疗无效，治疗无效率为12.50%(20/160)。

2.2 不同治疗效果的TIA患者基线资料比较

有效组和无效组患者的性别、年龄和吸烟史等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 不同治疗效果的TIA患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between TIA patients with different therapeutic effect

2.3 不同治疗效果的TIA患者实验室指标水平比较

无效组患者TC、TG、Hcy、VEGF、HWBV、LWBV和PV水平均高于有效组，HDL-C水平低于有效组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者LDL-C、FIB水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 不同治疗效果的TIA患者实验室指标水平比较Tab 2 Comparison of laboratory indicators of TIA patients with different treatment effects

2.4 实验室指标对TIA患者藻酸双酯钠片治疗效果影响的回归分析

将基线资料与实验室指标分析结果中有意义的变量(均为连续变量)作为自变量，将TIA患者使用藻酸双酯钠片治疗的效果作为因变量(1=无效，0=有效)，经二元回归分析后，将P值放宽至<0.2，将符合条件的因素同时纳入作为自变量。多元Logistic回归分析结果显示，TIA患者入院当日的血清PV、LWBV、Hcy和VEGF水平高为藻酸双酯钠片治疗无效的危险因素(OR>1，P<0.05)；血清HDL-C水平高为治疗无效的保护因素(OR<1，P<0.05)，见表3。森林图显示，与TIA患者藻酸双酯钠片治疗无效风险增加的相关因素中，PV是关联强度最大的因素(OR=2.607，95%CI=1.049～6.479，P<0.05)；与TIA患者藻酸双酯钠片治疗无效风险降低的相关因素中，HDL-C是关联强度最大的因素(OR=0.115，95%CI=0.019～0.680，P<0.05)，见图1。

表3 实验室指标对TIA患者藻酸双酯钠片治疗效果的影响的回归分析结果Tab 3 Results of regression analysis of the effect of laboratory indicators on the therapeutic effect of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

图1 实验室指标对TIA患者藻酸双酯钠片治疗效果影响的森林图Fig 1 Forest plot of the effect of laboratory indicators on the therapeutic effect of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

2.5 血清Hcy、VEGF水平预测TIA患者藻酸双酯钠片治疗无效风险的效能分析

将TIA患者入院当日的血清Hcy、VEGF水平作为检验变量，将TIA患者使用藻酸双酯钠片治疗的效果作为状态变量(1=无效，0=有效)，绘制ROC曲线，见图2。结果显示，TIA患者入院当日的血清Hcy、VEGF水平及联合预测TIA患者经藻酸双酯钠片治疗无效风险的AUC分别为0.753、0.721及0.822，有一定预测价值，且以联合预测价值最高，相关参数见表4。

表4 血清Hcy、VEGF水平预测TIA患者经藻酸双酯钠片治疗无效风险的效能分析结果Tab 4 Efficiency analysis results of serum Hcy and VEGF levels for the prediction of ineffective risk of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

图2 血清Hcy、VEGF水平预测TIA患者藻酸双酯钠片治疗无效风险的ROC曲线图Fig 2 ROC curve of serum Hcy and VEGF levels for the prediction of ineffective risk of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

2.6 TIA患者血清Hcy、VEGF水平预测藻酸双酯钠片治疗无效的决策曲线

以净收益率为纵坐标，以高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线，见图3。结果显示，当高风险阈值为0.0～1.0时，净收益率>0，有临床意义，且高风险阈值越小，净收益率越大；阈值为0.22～0.58、0.61～0.98时，联合血清Hcy、VEGF水平的预测模型预测TIA患者藻酸双酯钠片治疗无效净收益率优于单纯血清Hcy或VEGF水平检测。

图3 TIA患者血清Hcy、VEGF水平预测藻酸双酯钠片治疗无效的决策曲线Fig 3 Decision curve of serum Hcy and VEGF levels for the prediction of ineffective risk of Alginic sodium diester tablets for patients with TIA

3 讨论

藻酸双酯钠片为防治缺血性脑血管疾病的常用药物，可有效降低血液黏度和血脂水平，扩张外周血管，效果显著，但其治疗效果有限，部分患者病情未得到有效控制，疗效不理想[9]。本研究结果发现，TIA患者使用藻酸双酯钠片治疗无效的风险仍然较高，与白志刚等[10]的研究结果相似。由此可见，分析能够影响TIA患者藻酸双酯钠片治疗效果的相关指标，及时实施合理干预，对后续治疗的顺利进行具有重要意义。

血脂异常、动脉狭窄等均为TIA发病的主要危险因素。TC、HDL-C是反映机体血脂情况的主要指标，可促进泡沫细胞的形成，引起动脉粥样硬化，抑制纤溶功能，促进血栓形成，增加TIA发病风险[11]。血液流变学异常改变也是TIA发病的重要因素之一，包括HWBV、PV等，当血液发生高凝时，极易在微血管内淤积，并阻塞微血管，从而引发TIA[12]。本研究结果发现，血脂、血液流变学指标均可影响藻酸双酯钠片的治疗效果。但因血脂、血液流变学指标已作为临床TIA的治疗靶点，单纯控制血脂、血液流变学指标的治疗效果仍欠佳。因此，需寻找其他与治疗效果有关的靶点指标，以进一步提高疗效。

Hcy为蛋氨酸的中间代谢产物，参与自由基形成、凝血机制等多个生理病理过程，是引发缺血性脑血管疾病的高危因素，包括脑血栓形成和脑梗死[13]。研究结果显示，脑梗死后脑细胞的缺血缺氧状态可刺激局部组织释放大量的VEGF，VEGF水平明显升高[14]。VEGF是血管生成的关键性生物活性因子，已被相关研究结果证实在脑缺血后再灌注过程中发挥着重要作用[15]。本研究结果发现，不同治疗效果的TIA患者血清Hcy、VEGF水平呈差异性变化，且经回归分析发现，血清Hcy、VEGF水平可影响TIA患者的藻酸双酯钠片治疗效果。究其原因，Hcy水平持续性升高，可促使血管内皮细胞受损，促进平滑肌细胞增生，诱发动脉粥样斑块形成，促使血管狭窄，且患者脂质代谢较为紊乱，进一步加重病情程度，增加脑卒中发生风险，不利于藻酸双酯钠片的治疗[16-17]。在TIA患者的发病初期，由于机体需适应缺氧状态，继而启动低氧诱导下游元素基因的转录，促使大量的VEGF合成释放，VEGF水平持续性升高，反映脑缺血程度[18]。由此可见，当VEGF水平升高时，患者机体的缺血缺氧状态越严重，引发脑组织发生不可逆损伤，导致TIA患者使用藻酸双酯钠片治疗无效[19]。而且，VEGF可增加脑血管内斑块毛细血管密度，加速动脉粥样硬化斑块的形成，进一步加重TIA患者的病情，不利于TIA患者的治疗[20]。

本研究中，ROC及决策曲线显示，血清Hcy、VEGF水平对评估TIA患者的藻酸双酯钠片治疗效果具有较高的价值。说明未来临床可通过早期检测TIA患者的血清Hcy、VEGF水平，并采取针对性的干预措施改善患者的Hcy、VEGF水平，如使用VEGF抑制剂、叶酸等药物，以进一步提高治疗效果，改善患者预后。

综上所述，血清Hcy、VEGF水平可影响TIA患者的藻酸双酯钠片治疗效果，若早期动态检测TIA患者的血清Hcy、VEGF水平，并尽早实施合理干预，或可提高藻酸双酯钠片的治疗效果，对促进良性预后有积极意义。