黄体酮针和地屈孕酮片对子宫内膜影响的比较研究

陈霞 赵军招 陈茜茜 黄卡特

黄体酮针和地屈孕酮片对子宫内膜影响的比较研究

陈霞 赵军招 陈茜茜 黄卡特

目的验证口服地屈孕酮的孕激素活性，了解超排周期黄体支持后子宫内膜的变化。方法将2010年6～9月本中心47例超排卵后有卵巢过度刺激综合征倾向患者按不同黄体支持方法随即分为两组:A组(22例)采用肌内注射黄体酮针进行黄体支持:B组(25例)采用口服地屈孕酮进行黄体支持。7天后进行诊刮，取子宫内膜活检，测定hCG注射日雌二醇(E2)水平，并测量诊刮日子宫内膜厚度。结果子宫内膜活检提示注射黄体酮针组，18例(81．82%)转化为分泌期，3例(13．64%)为分泌期伴分泌不足，1例(4．55%)仍为增生期;口服地屈孕酮组，17例(68%)转化为分泌期，5例(20%)为分泌期伴分泌不足，3例(12%)仍为增生期。两组患者黄体支持后的子宫内膜较hCG日有增厚的趋势，但无统计学意义(P＞0．05)。结论口服地屈孕酮用于体外受精治疗中的黄体支持效果与黄体酮针剂相似，且依从性更优。

黄体支持地屈孕酮子宫内膜分泌期

控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)是辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)中的重要步骤之一。由于使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH－a)进行降调节，垂体分泌激素的能力未恢复等原因，致黄体功能不足，影响胚胎着床与发育。用黄体酮进行黄体支持的方案被人们所公认，但目前又无公认的最佳方法［1］。最常用的是黄体酮针剂，需长期到医院注射，给患者带来不便，且长期注射会出现局部蜂窝组织炎或变态反应［2］。造成的局部硬结、感染、吸收不全，影响疗效。因此现临床上多倾向于口服黄体酮进行黄体支持，很多报道也表明口服孕激素患者的依从性明显优于其他途径［3］。但口服黄体酮是否能达到与针剂一样的效果?基于以上原因，本研究对常用的黄体酮针剂和口服地屈孕酮在超排卵周期中对子宫内膜的影响进行比较，以期找到黄体支持的合理方案。

资料与方法

1．研究对象:选择2010年6～9月在笔者医院生殖中心进行体外受精过程中取卵后出现卵巢过度刺激综合征倾向的患者，与之知情谈话后，同意行全胚胎冷冻者共47例。患者年龄21～36岁，平均年龄28．8±3．4岁;不孕年限1～11年，平均4．2±2．6年。不孕原因中，排除子宫内膜异位症、盆腔粘连、子宫内膜粘连史、生殖结核者。研究对象均满足以下条件:①用标准长方案进行控制性超促排卵;②首次接受常规IVF或单精子卵胞质内注射(ICSI)治疗。

2．控制性超促排卵方案:所有患者均采用黄体中期降调节的方案，进行控制性超促排卵。在月经周期的黄体中期肌内注射达菲林针0．5～0．7mg降调节。待月经来潮后，于月经周期第3天测卵巢内分泌激素及B超监测降调节情况，当提示垂体到去敏感状态(E2≤184pmol/L，卵泡直径≤5mm，子宫内膜厚度≤5mm，FSH、LH≤5U/L)，开始使用基因重组促卵泡激素(Gonal－F)150～225U/L进行控制性超排卵，用药时根据阴道B超监测卵泡发育情况，同时测定血清E2水平，及时调整用药量及时间以便剂量个体化。当主导卵泡中有1个直径达18mm或两个达17mm或3个达16mm时停用FSH，并于当晚9时肌内注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)3000～5000U(注射hCG日常规检测血清E2水平)，诱导卵泡最后成熟，34～36h后取卵，获得卵子后，常规进行IVF/ICSI。待卵子受精、形成的优质胚胎予以全部冷冻。

3．黄体支持方法:入选患者为获卵数目≥15个和(或) hCG日雌二醇(E2)≥15000pmol/L，有卵巢过度刺激综合征的高危者，同意行全胚冷冻。A组(22例):取卵当日开始予以黄体酮针剂40mg肌内注射，每日1次，共7天。B组(25例):取卵日开始口服地屈孕酮片(商品名:达芙通，10毫克/片，荷兰苏威制药公司生产)，每日2次，每次20mg，共7天。所有患者于黄体支持7天后来院进行诊刮，取子宫内膜活检。诊刮当日测患者血清孕酮水平。

4．子宫内膜厚度测定方法:全面扫查盆腔后，在3个不同冻结的子宫最大矢状切面图像上距宫底2cm处测量子宫前、后壁肌层与内膜交界回声之间的距离，包括内膜交界回声线(即宫腔线)的双层子宫内膜最大厚度，记录平均值。分别在注射hCG日和黄体支持7天后测量所有患者的子宫内膜厚度。

5．取材及病检:在取卵用药后7天，刮取子宫内膜置入10%的甲醛液并置于4℃的冰箱中固定，后行病理检查。取材由专人操作，专人看片。

6．统计学方法:采用SPSS 13．0统计软件进行数据分析。两组间样本均数差别的检验采用t检验，组间率差别的检验采用χ2检验，P＜0．05表示差异有统计学意义。

结果

1．两组患者基本资料的比较:两组患者间年龄、不孕年限、hCG注射日血E2水平、取卵数以及诊刮日血P水平均无统计学差异(P＞0．05，表1)。

表1 两组患者基本资料的比较±s)

表1 两组患者基本资料的比较±s)

组别n年龄(岁)不孕年限(年)hCG日血E2(pmol/L)获卵数(个) A组2228．9±3．64．2±3．016066±716519±6 B组2528．7±3．34．2±2．318343±742921±6

2．两组患者不同黄体支持后的疗效分析:两组患者予以两种黄体支持方法，子宫内膜活检后，病理检查表明:注射黄体酮针组，18例转化为分泌期，占81.82%;3例为分泌期伴分泌不足，占13．64%;1例仍为增生期，占4．55%。口服地屈孕酮组，17例转化为分泌期，占68%;5例为分泌期伴分泌不足，占20%;3例仍为增生期，占12%。两组患者的两种黄体支持方法的疗效相当(P＞0．05，表2、图1)。

表2 两种黄体支持方式后子宫内膜的分期［n(%)］

图1 子宫内膜各期表现

3．两组患者不同时间子宫内膜厚度的比较:A组患者在注射hCG日测量子宫内膜厚度为9．0± 2.1mm，黄体期子宫内膜厚度为9．5±1．8mm，后者较前者增厚，但无统计学意义(P＞0．05)。B组患者在注射hCG日及黄体期子宫内膜厚度分别为9．5± 1.4mm和10．1±1．6mm，后者亦较前者增厚，亦无统计学意义(P＞0．05，表3)。

表3 两组不同时期子宫内膜厚度比较(mm)

讨论

在体外受精－胚胎移植(in vitro fertilizationembryo transfer，IVF－ET)的促排卵中大多数使用GnRH－a降调节，通过抑制内源性的LH峰，再用外源性促性腺激素募集多个同步化的卵泡，以获取较多的卵细胞。但由于①这种抑制作用使垂体分泌促性腺激素的能力未能迅速恢复;②卵泡抽吸术引起卵泡结构损伤引起颗粒细胞减少，导致黄体功能不足;③促排卵后多卵泡发育导致的雌、孕激素比例失调等问题使黄体支持成为ART的常规。

黄体支持药物主要包括雌激素、孕激素和hCG。药物使用的种类、剂量、剂型和使用时间无统一标准。取卵后补充雌激素尚有争论，hCG的黄体支持效应是间接发挥作用的，即通过刺激黄体分泌使血清E2和孕酮水平升高。多项资料分析结果已证明，hCG的黄体支持作用与天然孕酮具有同等的效果［4］。hCG的主要缺点是增加卵巢过度刺激发生的风险，并有可能使黄体期的E2增加到不合适水平，颠倒E2/孕酮比例，影响胚胎种植。因此，目前在ART临床多使用黄体酮类药物进行患者支持。黄体酮主要有肌内注射、口服和阴道给药3种方式。肌内注射黄体酮由于半衰期短，患者需要每天注射，而且为油性制剂，在注射部位往往不易被吸收而疼痛、结块，甚至有脓肿形成，降低患者的耐受性;黄体酮阴道给药可能带来阴道瘙痒，分泌物增多，同样也会降低患者的耐受性;口服给药最方便，不受地域条件限制，但口服黄体酮制剂中的微粉化因生物活性低，需大量多次服用，肝脏首过效应大导致嗜睡、肝损等不良反应而不宜被接受。6－去氢逆孕酮，即地屈孕酮能有效克服这一问题，其生物活性为微粉化孕酮的20倍，仅发挥单纯的孕激素和抗雌激素作用，不良反应少，安全性高，缺点是不能检测其血药浓度。

子宫内膜的容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，是妊娠建立的关键因素，包括子宫内膜组织形态、子宫内膜超声形态和子宫内膜细胞形态［5］。在正常月经周期中，卵巢排卵后子宫内膜在雌、孕激素的共同作用下，腺体和间质逐步发育成熟，表现出相应的形态和功能上的改变，为胚胎种植做好准备。而孕激素的作用是使子宫增殖期的内膜转化成分泌期内膜。有研究发现hCG日子宫内膜厚度≥8mm时，周期妊娠率高［6］。本研究中比较了黄体酮针剂组与地屈孕酮组子宫内膜厚度，发现虽然两组中黄体期的子宫内膜均厚于注射hCG日子宫内膜，但无统计学意义(P＞0．05)。早期的研究认为子宫内膜的厚度影响ART的结局，近年来对子宫内膜厚度是否对妊娠有影响许多学者持否定的态度。在子宫内膜细胞形态学方面，胞饮突是最受关注的一个指标。在种植窗期，可以在电镜下发现子宫内膜上皮细胞顶质膜形成大量胞质外突起，成花朵状。胞饮突的出现、完全发育及退化的时间与植入窗开放和关闭的时间完全吻合。人子宫内膜胞饮突的发育依赖于孕激素和雌激素，其中孕酮受体在调控胞饮突形成中发挥重要作用［5］。

地屈孕酮是一种黄体酮的立体异构体，具有内源性孕酮的生物学活性及临床特征，化学结构的微小变化使得地屈孕酮的代谢更稳定，口服后生物利用度高，治疗方便。此外，地屈孕酮不产生雄激素或抗雄激素活性，降低对胚胎性别分化的影响［7］。在体外受精的黄体支持方面及保胎方面都证实了地屈孕酮的作用［8］。在国外，地屈孕酮应用于临床近10年，未见致胎儿畸形的报道［9］。由于目前服用地屈孕酮后不能在血液中检测其产生的血药浓度，常规试剂盒只能检测体内自然分泌以及外源性补充的天然孕激素的水平，故临床医师会担忧地屈孕酮是否能达到注射黄体酮针一样的效果。本研究在行IVF患者中选择卵巢高反应者即注射hCG日血E2≥15000pmol/L和(或)获卵数目≥15个者，为预防OHSS的发生，行全胚胎冷冻，即未行胚胎移植，使之后的诊刮及子宫内膜病理检查成为可能。本研究结果显示口服地屈孕酮能作用于子宫内膜使之由增生期转化为分泌期反应，即40mg地屈孕酮与40mg黄体酮针剂的效应相当。A组与B组中有1例和3例患者的子宫内膜仍为增生期，可能由于以上几例患者的雌激素水平相对偏低使子宫内膜增生不充分，由E2诱导的子宫内膜P受体发育不良，子宫内膜不能对P有所反应而仍表现为增生期子宫内膜［10］。这个结果可以更好地指导临床，但样本数量有限，有待于进一步研究。

黄体酮针剂价格低廉，属于传统老药，但使用不便，容易出现肿痛、硬结甚至感染，影响吸收。口服地屈孕酮避免了肌内注射的弊端，容易被患者所接受。虽然部分妇女使用后可能发生胃肠道不适反应，但口服制剂使用方便，患者依从性好，不失为IVF－ET周期补充黄体功能另一可供选择的药物。

1Pabuccu R，Akar ME．Luteal phase support in assisted reproductive technology［J］．Curr opin Obstet Gynecol，2005，17(3):277－281

2Tavaniotou A，Smitz J，Bourgain C，et al．Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility trearments［J］．Hum Reprod Update，2000，6(2):139－148

3Chakravarty BN，Shirazee HH，Dam P，et al．Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology(ART)cycles:results of a randomised study［J］．J Steroid Biochem Mol Biol，2005，97(5):416－420

4Nosarka S，Kruger T，Siebert I，et al．Luteal phase support in in vitro fertilization:Meta－analysis of randomized trials［J］．Gynecol Obstet Invest，2005，60(2):67－74

5杨海燕，林文琴，叶碧绿．子宫内膜形态学对子宫内膜容受性影响的研究进展［J］．生殖医学杂志，2010，19(1):67－70

6Gerli S，Gholami H，Manna C，et al．Use of ethinyl estradiol to reverse the antiestrogenic effects of clomiphene citrate in patients undergoing intrauterine insemination:a comparative，randomized study［J］．Fertil Steril，2000，73(1):85－89

7Schindler AE，Campagnoli C，Druckmann R，et al．Classification and phamacology of progestins［J］．Maturitas，2003，46(suppl):7－16

8连蔚，欧阳贺月．地屈孕酮预防多囊卵巢综合征患者卵泡黄素化的意义［J］．亚太传统医学，2009，5(6):86－87

9李雪梅，赵坤，刘庆芝，等．地屈孕酮治疗先兆流产的临床观察［J］．实用医学杂志，2007，23(8):1245－1246

10陈红，宋学茹，赵晓徽，等．口服黄体酮在黄体支持中的作用［J］．中国妇幼保健，2009，24(11):1526－1528

(收稿:2011－11－26)

(修回:2012－02－28)

Comparison of Dydrogesterone and Progesterone in the Effects of Endometrium in Subsequent Controlled Ovarian Hyper－stimulation Cycles．

Chen Xia，Zhao Junzhao，Chen Xixi，Huang kate．Department of Reproductive Medicine，The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Zhejiang 325027，China

ObjectiveTo validate the biological activity of dydrogesterone and study the changes of endometrium in the subsequent controlled ovarian hyper－stimulation(COH)cycle of luteal support．MethodsForty seven cases after COH due to ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)from June 2010 to September 2010 were divided into 2 groups:group A(simple intramuscular progesterone)with 22 cases and group B(simple dydrogesterone)witn 25 cases according to different ways of luteal support．All patients were followed up for endometrium pathological examination after 7 days．At the same time，endometrium thickness was observed．Blood test for measuring the level of E2was performed on the day of hCG injection．ResultsEighteen cases(81.82%)were of secretory phase，3 cases(13.64%)of deficient secretory phase，1 case(4．55%)of proliferation phase after intramuscular progesterone．Seventeen cases(68%)were of secretory phase，5 cases(20%)of deficient secretory phase，3 cases(12%)of proliferation phase after dydrogesterone followed with phathological diagnosis．The endometrium thicknesses after luteal support was thicker than that at the hCG's day，but the difference had no statistical significance(P＞0．05)．There was also no significant difference between the two groups in the level of E2．ConclusionOral dydrogesterone has not only the same effect compared to intramuscular progesterone in leteal－phase supplementation but also the good compliance．

Luteal support;Dydrogesterone;Endometrium;Secretory phase

325027温州医学院附属第一医院生殖医学中心

赵军招，主任医师，电子信箱:Z．joyce08@163．com