转运体介导的药物相互作用与临床安全用药

刘克辛

(大连医科大学药学院临床药理学教研室，辽宁大连 116044)

转运体介导的药物相互作用与临床安全用药

刘克辛

(大连医科大学药学院临床药理学教研室，辽宁大连 116044)

药物转运体是存在于机体几乎所有器官的跨膜转运蛋白，其功能是主动转运药物。药物转运体的功能变化直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。在临床上，很多药物联合用药时发生药物相互作用的靶点就是药物转运体。药物转运体介导的药物相互作用与药物疗效、药代动力学及临床安全用药休戚相关。

转运体;药物相互作用;药代动力学

2001年8月8日，拜耳公司宣布在全球停止销售抗高血脂药物西立伐他汀(Cerivastatin)［1-3］。这是因为西立伐他汀与贝特类抗高血脂药物吉非贝齐(Gemfibrozil)联合应用后可发生严重的转运体介导的药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)，导致肌病 /横纹肌溶解的危险性增加，甚至使多名用药者死亡［4］。此外，当抗心律失常药奎尼丁与止泻药洛哌丁胺合用时，也可导致转运体介导的DDI发生，使患者发生严重的呼吸衰竭［5］。每年，国际上因药物毒性以及严重不良反应而撤出销售市场的药物屡见不鲜，其中由于转运体介导的DDI而撤出的上市新药有增加的趋势。临床上因DDI而发生的药害事件严重威胁着人民的健康。本文从药代动力学的角度，阐述药物转运体在药物的吸收、分布、代谢和排泄环节上介导而发生的DDI，旨在提醒医护人员重视转运体介导的DDI，在临床药物治疗中避免人为的药物不良反应发生。

1 药物转运体与DDI的概念

药物转运体(Transporte)是跨膜转运蛋白，是药物载体的一种。在机体几乎所有器官，特别是胃肠道、肝脏、肾脏、脑等机体重要器官均存在着药物转运体(图1)。药物经转运体转运的方式主要是主动转运。按转运机制和方向的不同，转运体可分为摄取性转运体(uptake transporter)和外排性转运体(efflux transporter)。摄取性转运体的主要功能是促进药物向细胞内转运，促进吸收，如小肠黏膜上皮细胞的寡肽转运体1(oligopeptide transporter 1，PEPT1)促进寡肽的吸收［6-9］;肝细胞血管侧膜的有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)可转运普伐他汀，使之摄取入肝细胞［10-11］;而外排性转运体的主要功能则是将药物从细胞内排出，限制药物的摄取和吸收，其功能类似外排泵，如在肝细胞胆管侧膜的P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp，又称 MDR1)［12-13］、多药耐药相关蛋白 2(multidrug resistance associated protein，MRP2)［14-15］等。很多药物联合用药时DDI的靶点就是药物的转运体。药物转运体对药物体内过程的影响与药物疗效、DDI、药物不良反应以及药物解毒等密切相关。目前，药物转运体介导的DDI在临床药物治疗中已被高度重视。

图1 机体主要器官上的药物转运体Fig 1 Major drug transporters in human

DDI是指一种药物改变了同时服用的另一种药物的药理效应。其结果是一种药物的效应加强或削弱，也可能导致两种药物的效应同时加强或削弱。针对DDI的临床结果，可分为对临床疗效有益DDI和不利DDI。有益DDI可因提高临床疗效、减少不良反应、节约药物、降低药物治疗费用等而被临床积极利用;不利DDI可导致疗效降低、无效、发生药物不良反应甚至药物毒性增加。DDI有三种作用方式，即药代动力学方面的DDI、药效学方面的DDI和体外DDI(如配伍禁忌)［16］。目前，临床上凸显的DDI问题主要表现在药代动力学方面。药代动力学DDI是指一种药物改变了另一种药物的吸收、分布、代谢及排泄，从而使血药浓度升高或降低，影响了药物的疗效，严重者可导致不良反应甚至危及患者的生命。药物转运体的参与是产生药代动力学DDI的重要因素之一。广义上讲，DDI中所指的“药物”也可以是药物以外的化学物质，这些化学物质可以包括烟酒等嗜好品、滥用的毒品、食品或保健品中的某种化学成分、食品添加剂或其中的农药残留、污染物等。

2 药物转运体影响药物吸收的DDI

影响药物吸收的DDI将导致药物的吸收速率或吸收程度发生改变，或对二者均产生影响。一般认为，当药物吸收程度的改变在20%以上时有临床意义。联合用药时，药物在吸收过程中的任一环节都可能发生DDI而影响其吸收。由于小肠是口服药物吸收的主要部位，因此药物在小肠发生的DDI最常见。

如上所述，小肠上皮细胞的寡肽药物转运体PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体。PEPT1为708-710个氨基酸(分子量为75kD)组成的药物转运体，表达于小肠上皮细胞顶侧膜上，为低亲和力/高容量药物转运体。质子偶联是PEPT1转运的主要特征，即转运底物的能量依赖于胞外较高的H+，H+为PEPT1转运其底物药物的驱动力，亦即酸性环境利于 PEPT1 底物药物的吸收［6-9，17-18］。PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物，如抗肿瘤药乌苯美司(二肽)［19-20］。由于 β - 内酰胺类抗生素［21］、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)［17，22］、伐昔洛韦［17］等药物有类似于二肽的化学结构，因此也为PEPT1的典型底物。头孢氨苄的化学结构类似苯丙氨酸-半胱氨酸-缬氨酸组成的三肽，为PEPT1的底物。当头孢氨苄与同是PEPT1底物的ACEI喹那普利口服合用后，由于二者竞争小肠上的PEPT1，头孢氨苄的吸收速率常数降低了30%，血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)亦下降了30%，致使彼此的血药浓度均显著降低［22］。这提示，β-内酰胺类抗生素和ACEI在临床上不宜口服合用，因为这两类药物均为PEPT1的底物，有发生DDI的可能，其结果表现在二者的血药浓度均可能低于治疗浓度而不能达到有效的治疗效果。同理，两种以上的β-内酰胺类抗生素或两种以上的ACEI在临床上也不宜口服合用。因为合用后不仅不能达到疗效，还可能增加因DDI所导致的毒性反应。作者最近的研究结果也表明，头孢氨苄与具有抗肝炎活性的二肽JBP485(羟脯氨酸-丝氨酸)［23-25］给大鼠同时口服时，可使头孢氨苄的AUC和血药峰浓度(Cmax)显著下降(图2A)，而相同剂量的二者同时静脉注射时则头孢氨苄的血药浓度几乎不发生变化(图2B)［8］。进一步的在体小肠灌流、离体翻转肠实验均证明头孢氨苄与二肽JBP485相互作用的靶点在小肠。而用PEPT1的基因转染细胞，用高表达PEPT1基因的细胞进行摄取实验，证明头孢氨苄与JBP485竞争性抑制小肠的靶点基因PEPT1，从而使头孢氨苄的吸收明显减少［8］。这提示在临床上β-内酰胺类抗生素与二肽类药物不能联合口服。同理，两种PEPT1底物的β-内酰胺类抗生素、ACEI等也不宜联合口服给药。

图2 头孢氨苄与JBP485在大鼠胃肠道的相互作用［8］(修改引用)Fig 2 Interaction between cephalexin and JBP485 in rat intestine

在小肠上皮细胞上还存在着外排性转运体P-gp。P-gp的作用是将其底物药物外排至肠腔，防止其吸收入血。地高辛是P-gp底物，奎尼丁、维拉帕米、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、罗红霉素和伊曲康唑等均为P-gp的抑制剂。当地高辛与这些P-gp抑制剂合用时，由于地高辛的外排被P-gp抑制剂所抑制，可导致地高辛吸收增加，血药浓度增加50% ～300%，极易导致地高辛中毒［26-27］。而地高辛与P-gp诱导剂利福平同时口服时，由于利福平促进了P-gp在胃肠道的外排，因此导致地高辛血药浓度下降。但是地高辛与利福平同时静脉注射时，则不影响地高辛的血药浓度，这说明地高辛与利福平在胃肠道与P-gp发生相互作用，从而导致地高辛血药浓度降低而达不到疗效［28］。临床上，地高辛是治疗指数低的药物之一，用药时容易出现地高辛中毒。特别是和P-gp的底物药物合用时，更容易发生药物中毒反应。因此，临床上若发现地高辛与P-gp抑制剂合并用药的处方时，一定要对处方进行严格审查。不得已联合应用时，一定要进行血药浓度监测，以防地高辛过量中毒。

鉴于PEPT1的生理底物为二肽或三肽及与其结构相似的化合物，因此可将一些口服吸收差、生物利用度低的药物经结构修饰后使之成为PEPT1的底物进而改善其吸收。如甲基多巴接上一个L-苯丙氨酸的结构修饰后，其生物利用度提高3倍左右［29］。

3 药物转运体影响药物分布的DDI

在机体的许多器官中都存在着药物转运体P-gp，除了小肠上皮细胞外，胆管上皮细胞、肾小管近端内皮细胞、血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障等［30-31］也有P-gp分布。P-gp为药物外排泵，可将肝脏的P-gp底物转运到胆汁中，也可将P-gp底物从血脑屏障或胎盘屏障排出，并可限制其进入血脑屏障或胎盘屏障。如果临床上同时给予P-gp底物的药物，则在P-gp结合位点上将发生DDI，影响药物的外排而使药物在组织的分布发生变化。如止泻药咯哌丁胺作用于胃肠道的阿片受体起到止泻作用，虽是P-gp的底物，但单用时由于血脑屏障P-gp的外排作用，脑内药物浓度很低，不会产生呼吸抑制作用。但当临床上咯哌丁胺与P-gp抑制剂奎尼丁合用时，由于奎尼丁抑制了中枢P-gp外排咯哌丁胺的作用，使一般情况下几乎不能进入中枢的咯哌丁胺避开了P-gp对其的外排而导致咯哌丁胺的脑内浓度明显增加。咯哌丁胺作用于中枢的阿片受体后可产生严重呼吸抑制等神经毒性。值得强调的是，能监测出咯哌丁胺血中浓度升高的时间迟于中枢副作用表现的时间。奎尼丁与咯哌丁胺合用60 min后才能检测到咯哌丁胺的血中浓度升高，而产生中枢明显副作用的时间在合用后30 min，到60 min时已非常严重 (图3)［32］。这说明临床上单纯依靠血药浓度监测来判断有否不良DDI是不可取的。因此，临床医生、临床药师掌握药物转运体介导的DDI并明确其作用机制，对指导临床安全合理用药极为重要。

图3 奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血药浓度升高(B)［32］(修改引用)Fig 3 Respiratory depression(A)and increased plasma loperamide concentration(B)induced by co-administration of quinidine with loperamide

4 药物转运体影响药物代谢的DDI

通过影响药物代谢而产生的DDI约占药代动力学相互作用的40%，是最具临床意义的一类相互作用。临床上，这类相互作用最常见的主要涉及药物代谢酶I相反应细胞色素P450酶(CYP)系统。在人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP亚型主要有 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，它们占肝脏中CYP总含量的75%以上。药物转运体影响药物代谢而产生的DDI主要发生在具有二重性性质的药物上，即该药物既是某转运体的底物(或抑制剂)同时又是某CYP亚型的底物(或抑制剂)。如本文开始提到的西立伐他汀之所以被撤出市场，就是因为其与贝特类抗高血脂药吉非贝齐联合应用后由于严重的DDI而导致多人死亡。西立伐他汀与吉非贝齐联合口服后，可导致西立伐他汀的血药浓度明显升高，AUC可增加4.4 倍，Cmax升高 2.5 倍，血浆半衰期延长 2.4倍［33］。西立伐他汀是肝细胞血管侧膜上有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)的底物，经OATP摄取入肝细胞，而吉非贝齐也为OATP的底物。西立伐他汀与吉非贝齐合用后，由于吉非贝齐竞争了OATP对西立伐他汀的肝摄取，使西立伐他汀的肝清除率下降而过多的进入血中，使其血药浓度升高。此外，吉非贝齐又是肝细胞内代谢西立伐他汀的CYP2C8的抑制剂。当西立伐他汀与吉非贝齐合用后，吉非贝齐抑制了西立伐他汀的肝代谢，进一步使西立伐他汀的血药浓度升高［34-35］。这种在转运体和代谢酶水平上发生DDI所产生的后果，对病人来说可谓是“雪上加霜”，这可能是西立伐他汀与吉非贝齐合用后产生严重不良DDI的作用机制。除了西立伐他汀与吉非贝齐合用导致前者血药浓度明显升高外，西立伐他汀与环孢素A联合口服后，也可使西立伐他汀血药浓度显著上升。其程度和原理与西立伐他汀和吉非贝齐合用时相似［36-37］。

药物转运体影响药物代谢的DDI也经常发生在某些食物与药物合用时。如食用葡萄柚汁后再服用抗高血脂药洛伐他汀，可导致后者的血药浓度明显上升，AUC明显增加，某些病人可产生严重的洛伐他汀中毒反应。葡萄柚汁中含有黄酮类柚苷、呋喃香豆素香柠檬素(furano coumarins bergamottm)和6＇7＇- 双氢香柠檬素 (6＇7＇-dihydrobergamottin)。这几种化学物质是P-gp的底物，而洛伐他汀也是P-gp的底物。当葡萄柚汁与洛伐他汀同服时，由于葡萄柚汁中P-gp的底物与洛伐他汀竞争小肠上的P-gp，使P-gp不能外排洛伐他汀而导致洛伐他汀经小肠吸收增多，血中浓度升高。除此之外，葡萄柚汁中的黄酮类柚苷物质和洛伐他汀均为CYP3A4的底物。二者合用后，可相互抑制对方被CYP3A4代谢而使其血药浓度升高。因此，与西立伐他汀和吉非贝齐合用时发生DDI的机制相似，葡萄柚汁也可同时通过抑制转运体和CYP的功能而导致洛伐他汀的血药浓度升高［38-39］。

临床上，中草药与化学药联合应用后所发生的DDI越来越多地被医护人员所重视。大量的体内体外研究表明，中草药中的成分对于药物代谢酶或转运体的功能可产生明显的影响，从而导致药物的体内过程发生改变。如圣约翰草合剂 (St.John’s Wort)是西方广泛应用的中草药(贯叶连翘)制剂，它能抑制5-HT的再摄取，提高脑内的5-HT水平，为常用的抗抑郁药物。临床研究表明，圣约翰草合剂与抗艾滋病药物茚地那韦(indinavir)合用后可使后者的血药浓度大大增加［40］(图4)。其机制主要是圣约翰草合剂中贯叶连翘含有的金丝桃素(hypericin)对 CYP3A4有很强的抑制作用，因此使CYP3A4的底物茚地那韦不能被代谢而导致其血药浓度升高。此外，金丝桃素与茚地那韦均为小肠上外排性转运体P-gp的底物［41］，金丝桃素竞争性抑制P-gp后，茚地那韦则可避开P-gp的外排作用，使其经小肠吸收入血的浓度大大增加。同理，圣约翰草合剂与抗精神病药物氯氮平(clozapine)合用后，也可导致氯氮平的血药浓度明显增加［42］。

图4 圣约翰草合剂对茚地那韦血浆浓度的影响［40］(修改引用)Fig 4 Effect of St.John’s Wort on concentration of indinavir in plasma

5 药物转运体影响药物排泄的DDI

很多药物(包括代谢物)通过肾小管主动转运系统分泌后由尿排出体外。联合用药时，如果两种或多种药物同时经肾小管的相同主动转运系统分泌，则会由于竞争性抑制作用减少某些药物的排泄。例如，肾小管有许多转运体介导某些药物的转运，在这些转运体中，有机阴离子转运体(oganic anion transporters，OATs)和有机阳离子转运体(oganic cation transporters，OCTs)对肾排泄药物起了重要的作用。OATs的主要功能是在肾脏主动分泌弱酸性药物，如甲氨蝶呤、西多福韦、阿德福韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、丙磺舒、氨苯砜、β-内酰胺类和非甾体类抗炎药等［8，43］。OCTs主动分泌弱碱性药物如齐多夫定、拉米夫定、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、普鲁卡因、普鲁卡因酰胺、氯苯那敏等［44-45］。如果经同一转运体的药物联合应用，则可能发生DDI而影响这些药物的肾脏排泄。例如，法莫替丁的肾小管主动分泌主要经OAT3介导，小部分经OCT2介导。法莫替丁与丙磺舒合用时，由于丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，导致法莫替丁的肾清除明显降低［46］。法莫替丁给药量的80%以原形从尿中排泄，肾清除率下降会导致药物在血中蓄积，严重时可导致药物中毒。此外，丙磺舒还能竞争性地抑制青霉素、阿司匹林、头孢噻吩、吲哚美辛、对氨基水杨酸等药物经肾小管的OATs分泌，减少了这些药物的尿中排泄，因此可使这些药物血中浓度升高。利尿药呋塞米可抑制尿酸经肾小管的OATs分泌，使其在体内蓄积，诱发痛风［47］。临床上非甾体抗炎药可增加甲氨蝶呤的毒性，与非甾体抗炎药抑制甲氨蝶呤经肾小管的OATs分泌有关［48］。如果临床需要合用非甾体抗炎药和甲氨蝶呤，则甲氨蝶呤的剂量应减半。此外，还应密切观察骨髓毒性反应。

临床上，奎尼丁与地高辛同时给药时，地高辛的血药浓度明显升高。这是由于奎尼丁抑制了肾近端小管上皮细胞的转运体P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，因此导致地高辛的血药浓度明显升高［49-50］。

作者最近的研究表明，二肽类物质JBP485和头孢氨苄同时静脉注射后，可导致后者的尿中累积排泄量明显减少，这是因为二者均为肾小管上皮细胞上OATs的底物，JBP485竞争性抑制了头孢氨苄经OATs排泄所致。作者发现二肽类物质也是OATs的底物，在世界上属首次报道［8］。同理，作者发现JBP485还可减少ACEI赖诺普利的尿中累积排泄量［51］。从而首次揭示，赖诺普利也是 OATs的底物。因此提示，在临床上二肽类药物与β-内酰胺抗生素、二肽类药物与ACEI联合用药时，要警惕因DDI而导致的药物蓄积中毒。

6 结 语

分子生物学及基因工程技术的广泛应用，将药物转运体介导DDI的研究水平推上了一个新的、更高的台阶。伴随着基础医学、药学和临床医学研究的不断深入，科学实用化、产业化越来越多的得到社会的普遍认可。转化医学已经从家喻户晓上升到医药学研究的必经之路。药物转运体介导的DDI研究已经从实验室转到了病床。而评价药物转运体与DDI作用机制的新技术及新方法的不断涌现，将大大提高预测DDI的水平，保证临床药物治疗的质量。医护人员、临床药学工作者以及病人对转运体介导DDI的理解、重视和掌握，必将大大减少临床药物治疗中出现的药害事件，使“以病人为本”真正得到落实。

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Transporter-mediated drug-drug interaction and safe medication in clinic

LIU Ke-xin
(Department of Clinical Pharmacology，College of Pharmacy，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Abstract:Drug transporters are proteins of transmembrane transportation in all organs of human.Active transport is its major function.The change in function of transporters affects directly the processes of drug absorption，distribution，metabolism and excretion.The transporters on cell membrane are the target sites of drug-drug interaction.Transporter-mediated drug-drug interaction is related to drug therapy，pharmacokinetics and safe medication in clinic.

Key words:transporter;drug-drug interaction;pharmacokinetics

R 9

A

1671-7295(2012)01-0001-08

国家自然科学基金资助项目(30672498，30873118，81072694);辽宁省教育厅项目(2008S078，05L112);辽宁省科技厅项目(2004225003-6);大连市科委项目(2009E12SF155，2010E12SF060)

2011-12-10;

2011-12-14

刘克辛，大连医科大学药学院院长、临床药理学教研室主任、教授、博士生导师。研究方向:分子药代动力学与药物转运。E-mail:liukexin89@163.com