替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎4年随访观察

陈 曦，焦 健，梁 冰，刘双燕，刘松涛，樊美香

吉林省肝胆病医院七疗区，吉林长春 130062

替比夫定与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎4年随访观察

陈 曦，焦 健，梁 冰，刘双燕，刘松涛，樊美香

吉林省肝胆病医院七疗区，吉林长春 130062

目的 比较替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)治疗HBeAg阳性的CHB，哪一个能较早地实现有限疗程。方法 60例HBeAg阳性的CHB患者随机分为LdT组和ETV组。在服药后第12周、24周及以后每24周复查，直至治疗和随访结束(4年，192周)，检测血清HBV DNA定量、HBV血清标志物、肝功能、血清肌酸激酶。观察两组192周治疗结束时应答率及持续应答率以及患者达到停药标准所需的时间及费用。结果 192周时LdT组和ETV组治疗结束时应答率及持续应答率为43.3%(13/30)vs 16.7%(5/30)、36.7%(11/30)vs 10.0%(3/30)，差异有统计学意义(P＜0.05)。达到停药标准 LdT组平均治疗时间为167.2周，费用28 089.6元，而ETV组平均治疗时间为186.4周，费用50 887.2元。结论 治疗HBeAg阳性的CHB患者，实现有限疗程LdT更具有优势。

慢性乙型肝炎;替比夫定;恩替卡韦

近年来，随着临床研究的进展，核苷类似物抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎(CHB)也可实现有限疗程。替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)均是快速强效的抗HBV的药物。在体外实验，动物模型和人体临床试验中二者均显示了很强的抗HBV活性［1-3］。但哪一种核苷类似物更适宜治疗HBeAg阳性的CHB，从而较早地实现有限疗程，目前临床上鲜有报道。我们对LdT和ETV的疗效进行了头对头的小样本临床研究，以期为核苷类似物初治HBeAg阳性CHB患者制定更为合理的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 病例选择 收集2007年3月－2007年4月于本院诊断为HBeAg阳性CHB、适合接受核苷类似物初治的患者。诊断符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》［4］，排除其他病毒性肝炎、药物性肝损害、酒精性或自身免疫性或胆汁淤积性肝病的患者，排除妊娠或哺乳期妇女及有恶性肿瘤的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法:本研究为随机、开放、前瞻性研究，患者按1∶1比例随机分为LdT组和ETV组，分别接受LdT 600 mg/d或ETV 0.5 mg/d，均为口服。LdT购自北京诺华公司，ETV购自美国百时美施贵宝公司，同时给予保肝治疗。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常、HBeAg/抗-HBe血清学转换后，再继续治疗48周，ALT正常、HBeAg/抗-HBe血清学转换、HBV DNA阴转则为停药标准。未达到停药标准者，仍继续抗病毒治疗。

1.2.2 检测指标:两组患者在基线时首次服药，并在服药后第12周、24周及以后每24周复查，直至治疗和随访结束(4年，192周)。检测血清HBV DNA定量、HBV血清标志物、肝功能、血清肌酸激酶(CK)，观察LdT及ETV不良反应。血清HBV DNA定量用PCR法检测(试剂购自深圳凯杰生物有限公司，治疗后HBV DNA阴转设定为＜5.00×102IU/mL;HBV血清标志物用化学发光法检测(仪器购自美国AXSYM公司，试剂购自美国雅培公司);肝功能检测采用日本O-lympus Au 2700全自动生化分析仪，ALT正常参考值范围为0～40 μ/L;

1.2.3 疗效评价标准:病毒学应答:血清HBV DNA检测不到;血清学应答:血清 HBeAg转阴或发生HBeAg/抗-HBe血清学转换;生化学应答:血清ALT复常;病毒学突破:在未更改治疗方案的情况下，血清HBV DNA水平较治疗中最低点上升1log10值，或一度转阴又转为阳性;治疗结束时应答:治疗结束时达到血清学、病毒学及生化学应答;持续应答:治疗结束随访24周以上，疗效维持不变、无复发。

1.3 统计学分析 数据均以均数±标准差(x－±s)表示，计量资料采用t检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究纳入60例HBeAg阳性CHB患者，LdT组及ETV组各30例。两组患者均完成了192周的临床观察(抗病毒治疗及停药随访观察)。两组患者基线时的年龄、性别、ALT和HBV DNA水平差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者人口学特征Tab 1 Demographic characteristics of two groups

2.2 治疗效果 病毒学应答率随治疗时间的延长而逐渐升高，到治疗48周，两组病毒学应答率均达100%。但于132周时，LdT组有2例患者出现病毒学突破，144周时，ETV组有1例患者出现病毒学突破。出现病毒学突破患者均在原药物治疗的基础上，加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗。不同时间点HBV DNA累计应答率见表2。两组血清 HBeAg转阴率及HBeAg/抗-HBe血清学转换率随着治疗时间的延长而逐渐升高。其中，血清HBeAg阴转率在96周后差异有统计学意义，HBeAg/抗-HBe血清学转换率在144周后差异有统计学意义(见表3、4)。至192周时，两组治疗结束时应答率及持续应答率差异有统计学意义(χ2分别为5.0794、5.9627，P ＜0.05，见表5)。

2.3 疗程与费用 达到停药标准的患者LdT组有13例，其中96周停药者4例、120周停药2例、144周停药4例、168周停药1例、192周停药2例，平均治疗时间为167.2周，费用28 089.6元;ETV组达到停药标准的患者有5例、96周停药1例、144周停药1例、168周停药1例、192周停药2例，平均治疗时间为186.4周，费用50 887.2 元。

2.4 不良反应 LdT组有3例患者于治疗48周时，血清CK开始增高，最高达到2 400 u/L，并出现肌无力和轻微肌痛，继续治疗时患者的肌无力和肌痛症状没有加重，CK值有所下降，未因不良反应而停药。除

表2 不同时间点HBV DNA累计应答率［例(%)］Tab 2 HBV DNA cumulative response rates at different time points［n(%)］

表3 不同时间点血清HBeAg转阴率［例(%)］Tab 3 The serum HBeAg negative rate at different time points［n(%)］

表4 不同时间点HBeAg/抗-HBe血清学转换率［例(%)］Tab 4 HBeAg/anti-HBe serological conversion rate at different time points［n(%)］

表5 192周治疗结束时应答率及持续应答率［例(%)］Tab 5 End of-treatment response rates and sustained response rates at 192 weeks［n(%)］

此之外，两组均未见其他明显的不良反应。

3 讨论

国内外各指南均将HBeAg阳性CHB治疗终点定义为持续的抑制HBV复制和实现HBeAg/抗-HBe血清学转换，同时这也是治疗CHB的主要指标［4］。LdT和ETV都是快速强效抑制HBV复制的核苷类似物［3-5］。本研究结果显示，在12周时二者对HBV DNA＜5.00 ×102IU/mL 的应答率分别为 40%、46.7%，24周时分别为90%、93.3%，至48周时均达到100%。显示了LdT和ETV一样具有快速强效的抗病毒能力。虽然二者在抑制HBV DNA复制方面具有等效性，但在血清HBeAg阴转和HBeAg/抗-HBe血清学转换及抗病毒疗程、费用及停药后持久应答率等方面，我们的研究结果显示二者有一定的差异。具体表现在随着治疗时间的延长，累计血清HBeAg阴转率(96周、144周和 192 周分别为 26.7%vs 6.7%、43.3%vs 16.7%、60.0%vs 33.3%)及 HBeAg/抗-HBe 血清学转换率(144 周和192 周分别为 43.3%vs 16.7% 、56.7%vs 30.0%)及停药后持续应答率(36.7%vs 10.0%)，显示LdT组明显高于ETV组，差异有统计学意义(P＜0.05)。研究表明，LdT治疗引起血清HBeAg阴转和HBeAg/抗-HBe血清学转换可能与干扰素一样，也参与调节机体的免疫系统［6-7］。持续HBV DNA的抑制及HBeAg/抗-HBe血清学转换是CHB抗病毒治疗实现有限疗程的基础。本研究结果显示，LdT组治疗平均时间较ETV组短(167.2周 vs 186.4周)，LdT组治疗费用较ETV组少(28 089.6元vs 50 887.2元)。因此，无论从疗程、还是从效价比来讲，对于HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗实现有限疗程，选择LdT可能更具优势。

在192周的临床观察中，我们观察到LdT组有3例患者出现一过性肌无力和肌痛及一过性血清肌酸激酶增高，未影响其继续治疗，有2例出现病毒学突破，此时已及时加用另外一种无交叉耐药的核苷类药物，以能更好地抑制病毒复制，防止病情加重。其余患者未出现严重的不良反应，两组患者长期治疗安全性较好。鉴于我们的研究病例较少，有些病例停药后随访的时间尚短，其停药后持续应答的持久性有待于进行更长时间的疗效观察。

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Follow-up 4 years of telbivudine and entecavir in treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China

CHEN Xi，JIAO Jian，LIANG Bing，LIU Shuangyan，LIU Songtao，FAN Meixiang
Department Seven of Infectious Diseases，Hepatobiliary Disease Hospital，Changchun 130062，China

ObjectiveTo compare telbivudine(LdT)and entecavir(ETV)in the treatment of HBeAg positive CHB，which can realize the course earlier limited.Methods60 cases of HBeAg positive CHB patients were randomly divided into LdT group and ETV group.Serum HBV DNA quantitative，HBV markers，liver function and serum creatine kinase were detected in 12 weeks，24 weeks after the medication and after every 24 weeks repeated，until the end of therapy and follow-up(4 years，192 weeks).Response rates，sustained response rates and patients to achieve stopping criteria required time and cost were observed at the end of 192 weeks treatment in two groups.ResultsAt 192 weeks，response rates and sustained response rates at the end of treatment in LdT group and ETV group were 43.3%(13/30)vs 16.7%(5/30)，36.7%(11/30)vs 10.0%(3/30)，the difference was statistically significant(P ＜0.05).A-chieved stop drug standard，LdT therapy group had a mean time of 167.2 weeks，the cost was 28 089.6 yuan，while ETV therapy group had a mean time of 186.4 weeks，the cost was 50 887.2 yuan.ConclusionTreatment of HBeAg positive CHB patients，LdT has more advantages to achieve limited course.

Chronic hepatitis B;Telbivudine;Entecavir

512.6+2

A

1006－5709(2012)08－0775－03

2010-02-07

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.026

陈曦，主任医师。E-mail:cxccmb@126.com