沙利度胺联合VAD化疗方案对多发性骨髓瘤临床疗效的系统评价

王洪真

山东省安丘市人民医院血液肿瘤内科，山东安丘 262100

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病，约占全部血液恶性肿瘤的10%，由于患者年龄大、临床缓解率低、复发率高、难治和耐药[1]等特点，以往采用的VAD方案（长春新碱+阿霉素+地塞米松）效果并不令人满意。沙利度胺最初用于治疗早孕反应，但由于严重的致畸作用而停止使用，由于其可以抑制新生血管的生成，因而可以作为一种靶向药物用于肿瘤的治疗[2]。近年来，国内陆续有文献报道沙利度胺联合常规化疗可以明显提高缓解率，但缺少大样本的随机对照试验，循证学依据不充分。笔者查阅了近年来国内公开发表的关于沙利度胺联合VAD方案治疗MM的文献，并进行荟萃分析，以期为其临床应用提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索万方数据库 （网址为http：//s.g.wanfangdata.com.cn/PaperAdvancedSearch.aspx）， 检索词为 “沙利度胺”、“VAD”、“多发性骨髓瘤”。检索国内公开发表的关于沙利度胺联合VAD方案治疗MM的随机对照研究 （RCT），其他条件不设置，末次检索时间为2012年5月21日。

1.2 文献纳入标准

①国内公开发表的随机对照研究；②研究设计至少包括两个组，观察组给予沙利度胺联合VAD化疗方案，对照组给予单纯VAD化疗方案；③患者为多发性骨髓瘤，并具有相应的诊断标准；④疗效判定标准明确；⑤对于同一指标不同时间点的观察结果只取最后一次数据；⑥统计数据完整，统计方法科学。

1.3 诊断标准

诊断依据为张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[3]。

1.4 治疗方法

观察组采用沙利度胺联合VAD化疗方案，对照组采用单纯VAD化疗方案。

1.5 观察指标

疗效评价标准依据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[3]。直接指标 （A）：尿或血清中的 M蛋白较治疗前减少50%以上。间接指标（B）：①骨髓中浆细胞减少 80%以上或降至<5%（B1）；②血红蛋白上升20 g/L或血细胞比容上升0.06（不输血情况下）持续1个月以上（B2）；③高血钙（>2.98 mmol/L）降至正常（B3）；④血尿素氮（>10.71 mmol/L）降至正常（B4）；⑤日常生活自理状况改善2 级以上（B5）。

部分缓解：达到直接指标且符合2项以上间接指标。进步：达到直接指标要求，血清或尿M蛋白减少 20%～50%或至少有2项间接指标达到要求。无效：异常值均未达到进步要求或只有1项间接指标达到要求。总有效为部分缓解+进步。

1.6 统计学方法

采用RevMan 4.2 软件对数据进行分析，由专业统计学人员提取相关数据。异质性检验结果显示P≥0.10，I2≤50%，则表明各RCT间无异质性，采用固定效应模型（FEM）分析；反之则存在异质性，采用随机效应模型（REM）分析。结果采用优势比（OR）值、95%可信区间（CI）及 P值表示。以P<0.05 为差异有统计学意义，P<0.01 为差异有高度统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献情况分析

初步检索共检索到149 篇文献，阅读题目、摘要，纳入32 篇文献，然后阅读全文，排除标准不规范、统计方法错误、设计不严谨和重复发表的文献18 篇，最终共有10 篇文献入选，共有489例患者，其中，观察组250例，对照组239例。10 篇文献情况见表1、2。

2.2 部分缓解率

10项研究均对部分缓解率有报道。观察组和对照组的部分缓解率分别为 52.8%（132/250）和 30.1%（72/239），异质性检验显示P=0.91，I2=0，表明各RCT间无异质性，采用FEM分析，结果显示差异具有高度统计学意义（Z=5.28，P<0.01，OR=2.77，95%CI：1.90～4.04）。 见图 1。

2.3 总有效率

10项研究均对总有效率有报道。观察组和对照组的总有效率分别为 81.2% （203/250）和 54.4%（130/239），异质性检验显示P=0.98，I2=0，表明各RCT间无异质性，采用FEM分析，结果显示差异具有高度统计学意义（Z=6.61，P<0.01，OR=3.92，95%CI：2.61～5.87）。见图 2。

2.4 直接指标

5项研究对直接指标（尿或血清中的M蛋白较治疗前减少50%以上）有报道。观察组和对照组的有效率分别为69.2%（83/120）和 40.7%（46/113），异质性检验显示 P=0.91，I2=0，表明各RCT间无异质性，采用FEM分析，结果显示差异具有高度统计学意义 （Z=4.17，P<0.01，OR=3.20，95%CI：1.85～5.53）。 见图 3。

表1 纳入10项研究的临床疗效（例）

表2 纳入5项研究的症状疗效（例）

2.5 骨髓中浆细胞减少80%以上或降至＜5%

5项研究对间接指标（骨髓中浆细胞减少 80%以上或降至<5%）有报道。观察组和对照组的有效率分别为70.0%（84/120）和 45.1%（51/113），异质性检验显示 P=0.71，I2=0，表明各RCT间无异质性，采用FEM分析，结果显示差异具有统计学意义 （Z=3.72，P=0.000 2， OR=2.78， 95%CI： 1.62～4.77）。见图 4。

2.6 血红蛋白上升 20 g/L或红细胞压积上升 0.06（不输血情况下）持续1个月以上

5项研究对间接指标 [血红蛋白上升20 g/L或红细胞压积上升0.06（不输血情况下）持续 1个月以上]有报道。观察组和对照组的有效率分别为67.5%（81/120）和47.8%（54/113），异质性检验显示P=0.49，I2=0，表明各RCT间无异质性，采用FEM分析，结果显示差异具有统计学意义（Z=2.92，P=0.004，OR=2.23，95%CI：1.30～3.82）。 见图 5。

2.7 高血钙（＞2.98 mmol/L）降至正常

5项研究对间接指标[高血钙（>2.98 mmol/L）降至正常]有报道。观察组和对照组的有效率分别为48.3%（58/120）和36.3%（41/113）， 异质性检验显示 P=0.54，I2=0， 表明各RCT间无异质性，采用FEM分析，结果显示差异无统计学意义（Z=1.67，P=0.09，OR=1.60，95%CI：0.92～2.76）。见图 6。

2.8日常生活自理状况改善2 级以上

3项研究对间接指标 （日常生活自理状况改善 2 级以上）有报道。观察组和对照组的有效率分别为72.7%（48/66）和49.3%（34/69），异质性检验显示P=0.58，I2=0，表明各RCT间无异质性，采用FEM分析，结果显示差异无统计学意义（Z=2.69，P=0.007，OR=2.69，95%CI：1.31～5.55）。 见图7。

3 讨论

近年来研究显示多发性骨髓瘤有血管增生表现，主要表现为微血管密度的增加和血清表皮生长因子（VEGF）水平增高，并且这一水平与MM的疾病分期和预后密切相关。采用抗血管生成的药物是目前治疗MM的热点。沙利度胺可以抑制新生血管的生成，降低血VEGF浓度，减少病灶部位的血供，减少瘤细胞的增殖，也可直接作用于骨髓瘤细胞和基质细胞，抑制其增殖。

本次荟萃分析共纳入了10项CRT研究。其中10项对部分缓解率和总有效率有所报道。结果显示10项研究均支持观察组，观察组的部分缓解率和总有效率分别分别为52.8%和81.2%，要明显高于单用VAD化疗。通过对直接指标和间接指标各单项指标进行荟萃分析，结果显示除高血钙（>2.98 mmol/L）降至正常两组差异无统计学意义外，其余指标差异均有统计学意义。Hicks等[14]对沙利度胺治疗初治多发性骨髓瘤的疗效和不良反应也进行了荟萃分析，结果显示沙利度胺治疗初治多发性骨髓瘤的总生存率较对照组明显改善，使用沙利度胺静脉血栓的发生率增加，可通过低分子肝素预防治疗。Kagoya等[15]对包括2 786例患者的6项CRT研究的Meta分析显示，发现沙利度胺联合其他方法治疗可以提高总生存率（HR：0.83，P=0.07），明显延长中位无进展生存期（HR：0.65，P<0.01）。

但是纳入的文献总体存在一些问题，比如样本量偏小、观察时间不统一等，这些均可能会对结果产生一定的影响，但仅有的文献数据均能从一定程度上阐明沙利度胺联合VAD化疗能明显提高了MM患者的缓解率和总有效率，为沙利度胺在临床上的应用提供了一定的循证学依据。

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