外源性磷酸肌酸对难治性强迫症术后认知功能的疗效观察

占世坤 孙伯民

上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科，上海 200025

强迫症是以强迫观念和强迫动作为主要临床表现的一种精神疾病。国外报道一般人口中的患病率为0.05%～1.00%。有20%～30%的患者对保守治疗包括药物治疗、行为治疗、心理治疗的疗效不佳称为难治性强迫症。MRI定位立体定向双侧内囊前肢毁损术对治疗难治性强迫症效果较好，但手术后部分患者除了短期的高热、缄默、大小便失禁等副作用外，还会出现短期的认知功能障碍。磷酸肌酸是一种高能磷酸键的贮能化合物，供能效力强，对血脑屏障的通透性强，能穿过细胞膜，释放高能磷酸键合成ATP，补充细胞内能量，能减少颅脑损伤等疾病术后早期认知障碍的发生率。我院于2008年9月～2009年12月使用外源性磷酸肌酸（唯嘉能）对难治性强迫症患者术后进行了治疗，观察了该药物对认知功能的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组共62例，男35例，女27例。年龄18～67岁，平均（37.28±9.43）岁，病程 5～31 年，平均（9.57 ±2.71）年。 临床表现中以强迫观念为主的有28例，以强迫情绪为主的有4例，以强迫意向为主的有9例，以强迫动作为主的有21例。病程晚期出现强迫家人行为的有15例。所有患者均经过3 名精神科主任医生按照中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）诊断为强迫症，均接受系统抗精神病药物和（或）心理、行为治疗2年以上无效，并且患者症状已严重影响其心境、学习、工作、社交功能及生活质量。患者本人和其家人强烈要求手术治疗，并排除脑部器质性病变及其他手术禁忌证。由精神科、神经外科和麻醉科医师组成的协作组讨论后，经医院伦理委员会批准，最后实施手术。每一例患者及家属均在用药（磷酸肌酸）知情书上签字，愿意配合药物治疗和术后随访并参加量表调查。

术前、术后第 1、7、30 天采用简易智力状态量表（MMSE），中国修订韦氏成人智力量表（WAIS-RC）和韦氏记忆量表（WMS）对患者的认知功能进行评定。所有的入选患者术前都没有意识障碍，没有先天性智力发育迟缓、阿尔茨海默病、血管性或外伤性痴呆等疾病，没有其他能引起记忆、认知功能障碍的脑部疾病和系统性疾病，不合并严重心、肾功能不全。根据随机和双盲的原则，将患者随机分为药物治疗组和对照组，每组31例。两组资料在年龄、性别、左右利手及教育程度上经统计学检查差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入选患者均进行立体定向MRI直视下的内囊前肢毁损术。药物治疗组在术后即加用磷酸肌酸钠6.0 g，加入5%葡萄糖液500 mL中，1次/d，共6 d。对照组则加用5%葡萄糖液500 mL静滴，1次/d，共6 d。两组其他治疗相同。

1.2 手术方法

所有入选患者在手术当日术前行核磁共振扫描以进行立体定向靶点定位并排除脑器质性病变，在局麻下行双侧内囊前肢立体定向毁损术。局麻下双额直切口，左右侧额骨冠状缝前各钻孔一个，十字形切开硬膜，置入热敏电极。在毁损前进行电阻抗测试，并给予低频（2 Hz）和高频（100 Hz）的电生理刺激，保证运动和感觉功能不受损。行50℃60 s预毁损试验，如没有异常反应，则行80℃60 s毁损。术中常规使用生物蛋白胶封闭术野，防止脑脊液流失造成靶点偏移。

1.3 并发症

在术后1个月，对患者1个月内的发生的副作用进行统计。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，重复测量的计量资料采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 磷酸肌酸治疗组和对照组手术前后认知功能量表评分对比

强迫症患者立体定向内囊前肢毁损术后急性期有一定的认知功能的障碍，术后 1 d，MMSE、WAIS-RC[总智商（FIQ）、语言智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及记忆智商（MQ）]较术前有下降。在药物治疗组认知功能在术后一周恢复正常，而对照组1个月恢复正常。见表1。

2.2 副作用

在药物治疗组中发生小便失禁2例，对照组发生6例；在药物治疗组中发生睡眠障碍1例，对照组发生4例；在药物治疗组中发生手脚摸索等额叶症状1例，对照组发生3例，以上比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在对照组中发生迟发性的人格障碍2例，术后两周出现，而药物组未发生迟发性人格障碍。

3 讨论

磷酸肌酸是人体内源性活性物质，具有维持细胞高能磷酸水平、稳定磷脂膜、保护机体免受自由基过氧化损害等作用[1]。磷酸肌酸分子中存在氮-磷键，该键水解时可释放高能量，故在高能量转换的细胞（如心肌、骨骼肌和脑细胞）中通过ADP-ATP途径既可作为一能量缓冲剂，又可作为细胞内的能量载体。给予外源性磷酸肌酸，通过参与各种代谢途径维持了ATP水平，使氧自由基生成减少，能增加膜稳定性以免氧自由基的损害。CP通过支持Ca2+泵功能和抑制无氧酵解，减少Ca2+和H+的细胞内分布而维持膜的完整性。另外，磷酸肌酸通过其两性离子作用黏附于膜磷脂，能使细胞膜转变成更加有序的状态，从而保护细胞膜，减少过氧化损害。磷酸肌酸主要蓄积于心脏、骨骼肌、脑及肾脏中，脑组织中磷酸肌酸的含量高，其作用机制主要是进入细胞并参与高能磷苷水平的维持。外源性磷酸肌酸对神经起一定的保护作用，可补偿因脑缺氧或葡萄糖减少造成的ATP缺乏，提高组织对缺血、缺氧损伤的抵抗力，因而对缺血脑组织起到保护作用。

常见的立体定向内囊前肢毁损术的并发症有术中或术后颅内出血、癫痫、术后感染等。立体定向多靶点毁损手术后会导致相关区域的乙酰胆碱水平下降，并继而引起记忆、学习等认知功能减退[2]。因为立体定向内囊前肢毁损术采用多点连续的80℃60 s的射频治疗，手术产生的毁损灶体积较大，术后容易出现继发水肿效益，部分患者术后可出现短期副反应，如近记忆障碍、定向障碍、认知障碍、大小便失禁、睡眠障碍、烦躁、无力等，通常在一周至数周内恢复[3]。约有50%的患者会出现短期副反应，一般术后可通过加强脱水治疗，适当使用小剂量激素消除水肿等治疗以减轻副反应。本组中，强迫症患者立体定向内囊前肢毁损术后急性期有一定的认知功能的障碍，术后 1 d，MMSE、WAIS-RC（FIQ、VIQ、PIQ、MQ）较术前有下降。在磷酸肌酸治疗组认知功能在术后1周就恢复正常，而对照组1个月后才恢复正常。磷酸肌酸的使用能降低毁损灶的水肿效应，减少过氧化损害，控制毁损范围，从而促进患者认知功能的尽早恢复。内囊前肢毁损术后部分患者出现尿失禁，一般是因为毁损灶波及旁中央小叶引起的，尿失禁一般均为一过性反应，通常在术后一到两周内恢复。本组中，磷酸肌酸的早期使用能减少尿失禁的发生率。本研究中磷酸肌酸的使用还能降低患者术后的睡眠障碍发生率。内囊前肢毁损术后部分患者发生手脚不自主摸索、谵妄等症状，估计与额叶功能受损有关，本研究发现磷酸肌酸的使用能降低额叶症状的发生。立体定向内囊前肢毁损术后有少数患者可出现迟发的副作用，如人格改变、性功能改变、兴趣缺乏、缺乏主动性和进取心、行为懒散、情感和行为的幼稚化等，持续数月甚至数年[4]。本组患者中对照组发生迟发性人格障碍2例，而药物组无发生。磷酸肌酸的使用可能能降低内囊前肢毁损术后迟发性副作用的发生率。

表1 磷酸肌酸治疗组和对照组手术前后认知功能量表评分对比（±s，分）

表1 磷酸肌酸治疗组和对照组手术前后认知功能量表评分对比（±s，分）

注：与术前比较，*P＜0.05

组别例数 指标 术前 术后1 d 术后7 d 术后30 d药物治疗组3128.34±4.3422.68±3.91*MMSE WAIS-RC FIQ VIQ PIQ WMS MQ MMSE WAIS-RC FIQ VIQ PIQ WMS MQ 27.23±3.1629.69±5.12 98.42±11.3595.26±10.23 98.19±8.19 89.12±8.93*84.71±8.24*88.15±9.15*96.69±10.91 94.92±11.23 96.14±10.24 95.37±9.2596.41±9.82 95.25±8.28对照组31 96.38±9.43 29.38±4.21 86.21±9.94*21.21±5.21*95.34±8.31 21.94±5.63*97.27±9.32 29.11±6.71 99.32±8.42 96.34±10.2597.11±8.24 88.41±8.56*86.42±9.63*86.19±9.13*89.51±9.63*85.29±7.43*85.11±9.17*100.61±12.49 95.32±8.36 96.11±9.12 98.21±10.3787.16±9.29*86.59±7.81*97.23±9.76

尽管近年来不断有新的治疗手段出现，但难治性的强迫症仍占总数的20%～30%，病程反复迁延[5]。在难治性的强迫症患者中，有70%～80%的患者可以通过常用的精神外科手术方式如内囊前肢毁损术、尾状核下束毁损术、扣带回毁损术、杏仁核毁损术等取得良好的预后。脑深部电刺激术治疗强迫症近年来在国内外逐步开展，但目前样本较小，而且因为费用较高，在国内难以很快普及[6]。内囊前肢毁损术仍是目前国内治疗难治性强迫症等精神疾病最常使用的手术方式[7]。PET检查揭示在难治性强迫症患者中，内囊前肢毁损术能纠正额叶尾状核-苍白球丘脑及眶额-丘脑系统两个系统的失平衡状态，纠正额叶及边缘系统的高代谢[8]。目前精神疾病患者及家属、精神科界对精神外科手术的顾忌主要在于对手术并发症的顾虑，包括术后的认知障碍、术后的人格障碍等。由于近年来高场强磁共振的使用，可以精确地对内囊前肢的靶点进行定位，加上术中微电极电生理检测的应用，可以将靶点准确度精细到毫米级，相对于过去的脑室造影和图谱坐标定位，磁共振定位的内囊前肢毁损术对患者认知功能和人格的影响已经极大地降低。本研究发现在强迫症内囊前肢毁损术后，患者存在一过性的认知障碍，时间在1个月左右，但如果对患者术后早期就进行干预，使用磷酸肌酸的话，可以使患者的认知功能障碍在一周内就恢复正常。而且磷酸肌酸采用静脉滴注，方便易行，值得临床推广。磷酸肌酸已比较广泛地运用于脑缺血再灌注损伤的治疗，其机制可能与它减轻钙平衡紊乱，纠正氧自由基代谢异常，减少皮质区神经元凋亡有关[9]。磷酸肌酸钠可以维护血脑屏障及脑细胞结构的完整性，在麻醉诱导前静脉滴注磷酸肌酸能减少颅脑手术患者早期认知功能障碍的发生率[10]。本研究也同样发现在强迫症内囊前肢毁损术后，磷酸肌酸的使用能改善患者的认知障碍。

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