肿瘤型M2丙酮酸激酶对肺癌诊断价值的Meta分析

阳永珍 吴 英 申永春 万 春

1.四川省内江市第一人民医院呼吸内科，四川内江 641100；2.四川大学华西医院呼吸内科，四川成都 610041

肺癌严重影响着人类的健康，来自美国癌症协会的统计报告显示，每年美国新发肺癌患者约22 万例，大约15.7 万人因肺癌死亡，位于因恶性肿瘤死亡人数的第一位[1]。来自国内的统计调查显示，2005年肺癌新发病例数为536 407例，死亡病例数为475768例[2]。总体而言关于肺癌的治疗手段有限，只有早期诊断肺癌进而加以积极治疗才能有效改善患者的死亡率，因此，早期明确肺癌诊断具有重要的临床地位。

目前肺癌的诊断仍是临床上的一个难题，影像学检查难以明确病变性质，常规的肿瘤标志物对肺癌的诊断价值有限[3]，而纤维支气管镜活检、经皮肺穿刺活检限于技术水平和设备条件难以在各级医院开展，因此，寻找诊断肺癌的新型标志物物非常有必要。肿瘤型M2 丙酮酸激酶 （tumor M2 pyruvate kinase，Tu M2-PK）是一种新型肿瘤标志物，在多种肿瘤如胰腺癌、宫颈癌等中都有较高的表达[4-5]。近年来的不少临床研究发现，检测Tu M2-PK水平有助于肺癌的早期诊断，本研究拟从循证医学的角度系统评估Tu M2-PK对肺癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源

文献检索的主要数据库包括：Medline、Embase、中国期刊网、万方、维普等。主要检索词为：肿瘤M2 型丙酮酸激酶、肺癌、Tumor M2 pyruvate kinase、Lung cancer。 检索日期截止时间为2012年5月。此外，笔者还从相关文献的参考文献中进一步查找符合纳入标准的文献。

1.2 文献的纳入与排除标准

文献纳入标准：以人为研究对象；研究目的为探索Tu M2-PK对肺癌的诊断价值；研究结果可获得或计算出敏感度、特异度等指标；中文或英文文献。文献排除标准：动物或细胞实验；中英文以外的文献；对照组仅为健康对照和无法提取数据的文献。对于重复发表的文献，以共同讨论的方式选择信息最完整的文献。

1.3 研究方法

本次研究的方法均参照系统评价、Meta分析报告规范和Cochrane图书馆所推荐的诊断性试验系统评价/Meta分析操作指南进行[6-7]。

1.4 资料提取

两名系统评价员独立对最终纳入的文献进行质量评价、数据提取并交叉核对，如遇分歧，以共同讨论的方式解决。提取的信息包括：作者姓名、发表时间、患者数量、敏感度、特异度等临床背景资料，并直接获取或计算四格表数据。

1.5 质量评价

对纳入文献的质量评价采用诊断性试验准确性质量评价 工 具 （quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS），分别对 14 个条目按“是”、“否”、“不清楚”3 个判断标准进行评价[8]。由两名系统评价员独立进行文献评价，有异议时以小组讨论的方式解决。

1.6 统计学方法

使用专业的Meta-Disc 1.4统计软件[9]。采用χ2 检验或Cochrane-Q检验进行异质性分析，并根据异质性检验结果选择合适的效应模型计算纳入研究的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比以及诊断优势比，进而绘制综合受试者工作特征（SROC）曲线，计算SROC曲线下面积（area under the curve，AUC）评估试验的总诊断精度。鉴于发表偏倚也是影响Meta分析结果的因素之一，本研究使用STATA 12.0 软件进行Deeks检验对纳入的文献进行发表偏倚检测[10]。

2 结果

2.1 纳入文献特点

按照设定的纳入标准，排除不符合要求和重复发表的文献，最终有12 篇文献共计1 408例研究对象纳入本次Meta分析[11-22]，所有研究均为中文文献，均采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血浆中Tu M2-PK。所有的肺癌患者均经病理学方法确诊，具有较高的可靠性。所纳入文献均提供或可间接计算出诊断敏感度和特异度，基本能详细描述患者的临床特征、检测方法等信息。

2.2 文献质量评价

根据QUADAS评分标准，纳入文献的整体研究质量欠佳，仅有4 篇文献QUADAS评分≥10分。纳入文献的主要问题为设计的严谨、数据的解释等方面的缺陷。所有纳入研究的作者信息、发表时间、临床资料、诊断阈值、质量评价等信息见表1。

2.3 异质性检验

异质性是影响合并不同研究的精确估计是否恰当的重要因素，异质性检验的目的在于选择合适的效应模型对数据进行校正。敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断优势比的 χ2检验值为 24.83（P=0.01）、7.35（P=0.77）、7.55（P=0.75）、21.81（P=0.02）、10.59（P=0.48），表明各个研究在敏感度、阴性似然比方面存在明显的异质性，故选择随机效应模型合并数据。

表1 纳入研究的基础资料

2.4 Meta分析

根据上述计算的异质性检验结果，选用随机效应模型，将纳入的12个研究的诊断四格表数据进行合并，合并敏感度为 70%[95%CI（67%，73%）]（图 1 左），合并特异度为 92%[95%CI（90%，94%）]（图 1 右），合并阳性似然比为 8.15[95%CI[6.21，10.70）]，合并阴性似然比为 0.34[95%CI（0.29，0.40）]，合并诊断优势比为 26.16[95%CI（18.68，36.62）]。 SROC 曲线下面积为 0.91，Q 值为 0.84（图 2）。

2.5 发表偏倚

Deeks检验结果提示纳入的研究基本呈对称分布（P=0.19），提示本次Meta分析未检测到明显的发表偏倚（图3）。

3 讨论

丙酮酸激酶（PK）是催化磷酸烯醇丙酮酸酯和ADP转变成丙酮酸和ATP的磷酸基转移酶，是糖酵解过程中的主要限速酶之一。当发生恶性病变时，M2 型-PK对磷酸烯醇式丙酮酸的亲和力较弱，在增生细胞中普遍表达，在肿瘤细胞中呈过度表达，故M2 型-PK被称为肿瘤型M2-PK。近年来的不少研究均证实Tu M2-PK对肺癌具有一定的诊断价值，但是仍存在一定的争议。本次Meta分析首次从循证医学的角度系统评价了Tu M2-PK对肺癌的诊断价值，其合并敏感度为70%，特异度为92%，提示Tu M2-PK诊断肺癌具有较高的特异度；SROC曲线分析结果AUC为0.91，提示Tu M2-PK对肺癌的诊断具有较高的价值。

诊断比值比、阳性似然比、阴性似然比为反映诊断效率的常用指标[23-24]，其中，诊断比值比为反映诊断性实验精度的可靠指标，指患病组检测结果阳性率与非患病组结果阳性率的比值，本次Meta分析显示，Tu M2-PK诊断肺癌的诊断比值比为26.16，表明Tu M2-PK对于诊断肺癌具有较高的临床价值；阳性似然比为8.15，提示肺癌患者Tu M2-PK检查的阳性率大约为非肺癌患者的8 倍；阴性似然比为0.34，提示即使是Tu M2-PK检测阴性的患者仍有34%的风险罹患肺癌，还没有低到排除肺癌诊断的程度。与传统ROC曲线不同，SROC曲线中每个点表示纳入的独立研究，显示了敏感度与特异度之间的关系，是对纳入诊断性实验的总体概括[25]。从SROC曲线左上角到右下角做一对角线，其与SROC曲线的交点即Q值，是反应实验总体效能的测量指标。本次Meta分析显示Q值为0.84，表示Tu M2-PK诊断肺癌的最大联合敏感度和特异度为84%；AUC为0.91，提示Tu M2-PK诊断肺癌的准确性较高。与NSE、癌胚抗原等其他肿瘤标志物联合检测有助于提高肺癌的诊断准确性[15，20]。本次Meta分析虽然首次从循证医学的角度证实了Tu M2-PK对肺癌具有较高的诊断价值，但是必须认识到，Tu M2-PK诊断肺癌的敏感度有限，尚不能应用于临床大规模筛查，本次研究所纳入的文献均为中文文献，其研究结果的应用能否适用于其他人群，还需要慎重。进一步开展利用Tu M2-PK诊断肺癌的临床研究并与其他肿瘤标志物物对比，有助于更好地评价其对肺癌的诊断价值和寻找最佳的标志物物组合。

综上所述，Tu M2-PK检测对肺癌的诊断具有较高的诊断效率，通过与其他肿瘤标志物物联合检测有望提高肺癌诊断的准确率。

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