纤溶酶治疗亚急性期脑梗死的疗效观察

吴芳玲，袁文超，赵明雷

上海市徐汇区中心医院 康复科，上海 200031

来源于蝮蛇毒提取的纤溶酶，是一种单链锌金属蛋白酶，在人体内具有纤维蛋白溶解活性，既可以作用于纤维蛋白（fibrin，Fb），亦可作用于纤维蛋白原（fibrinogen，Fg），可通过降解血栓中的 Fb，起到溶栓样作用，而通过降解Fg，可阻断血栓形成过程、降低再次血栓的风险。目前，纤溶酶作为血栓性疾病的防治药物，在临床中的使用已越来越广泛。

由于纤溶酶具有的抗栓特性，临床大多使用于脑梗死的急性期[1]，前瞻性研究显示:高Fg水平是成人脑卒中的独立危险因素[2-3]，降低血纤维蛋白原水平和纠正降低的血纤溶功能在预防缺血性脑卒中的复发方面有重要意义[4]。现针对性地选择了一部分已经过急性期常规性治疗、但Fg水平仍较高的脑梗死患者，观察分析了纤溶酶对这部分进入康复训练中的亚急性期患者的疗效。

1 资 料

病例选择:①符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准，且经头颅CT或MRI证实为脑梗死的患者。②排除混合性脑卒中、脑出血及心、肝、肾、血液系统疾病。③病程2～4周。④未进行过溶栓治疗、未使用抗凝治疗。⑤血小板计数正常，无明显出血倾向者。⑥Fg＞3 g·L-1。

符合以上条件的患者，随机分为两组:治疗组26 例，男 15 例，女 11 例，年龄（71.04±8.89）岁；对照组 22 例，男 12 例，女 10 例，年龄（73.05±8.58）岁。两组年龄、性别与病况比较无统计学差异（P＞0.05）。

2 方 法

2.1 治疗方案

两组患者均在稳定血压、血糖等基础疾病治疗的基础上，使用抗血小板聚集药物进行脑梗死的二级预防，并根据患者偏瘫情况制定康复治疗方案，实行站立、平衡、肌松等训练。对照组患者只予上述基础治疗；治疗组同时予0.9%氯化钠注射液250 mL+纤溶酶（北京赛升药业股份有限公司，批号:2011070B，规格:100 U/支）200 U 静脉滴注，每天 1次，连用10天。

2.2 观测指标

纤溶酶治疗前1天及治疗第5天、治疗结束后第1天、第7天，两组患者均检测凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、血小板计数（PLT）、血浆Fg及D-二聚体（D-D）浓度。纤溶酶治疗前1天及治疗结束后第7天进行神经功能缺损程度评分。评分使用《中国脑卒中临床神经功能缺损程度评分量表》（CSS）。

2.3 统计学处理

3 结 果

3.1 两组血浆Fg浓度比较

见表１。

3.2 两组血浆D-D浓度比较

见表２。

3.3 治疗前后CSS评分

见表3。

表1 两组患者血浆 Fg浓度比较（±s，g·L-1）

表1 两组患者血浆 Fg浓度比较（±s，g·L-1）

表 2 两组患者血浆D-D浓度比较（±s，μg·mL-1）

表 2 两组患者血浆D-D浓度比较（±s，μg·mL-1）

表3 两组患者CSS评分（±s）

表3 两组患者CSS评分（±s）

注:治疗前后CSS评分下降两组比较，t Stat=6.6674，*P=2.8781E-08

13.35±3.3716.1958

3.4 其他

用药前两组Fg浓度、D-D浓度、CSS评分差异均无显著性（P＞0.05），治疗组未发现过敏、出血等不良反应。

4 讨 论

本观察显示，治疗组在使用纤溶酶治疗第5天，血浆Fg水平降低，但治疗后又很快上升至治疗前水平，说明纤溶酶治疗只是短期内降低血浆Fg水平，并不能稳定控制其血浆浓度。

血栓形成过程中，在凝血酶的作用下，Fg形成Fb，成为血栓的主要结构成分。血浆Fg可转化成Fb沉积于血管壁,促进动脉粥样硬化斑的发生、发展,并且还可与Fb发生桥联作用，提高血液黏性，增加血栓发生的危险性[5]。注射用纤溶酶为长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，选择性作用于Fg及Fb的A-α和B-β链，使其降解为小分子可溶片段，容易分解和从血循环中清除，从而产生去纤维蛋白效应，阻断了血栓形成及扩大的过程，降低了患者的血黏度，同时改善患者的脑部微循环，起到了治疗和预防脑血栓形成的双重效应。

但观察显示，纤溶酶降血浆Fg的作用并不持久，停药后血浆Fg即回到治疗前水平，这结果与相关研究是一致的[6]。因此，对于高Fg血症的患者，短时静脉使用纤溶酶可能并不是一个合适的治疗方案。但蛇毒纤溶酶作用底物选择性强，除降解Fg及Fb外，不水解其他凝血因子和血小板膜[7]，安全性高。长期口服纤溶酶制剂，可能成为高血浆Fg患者的治疗新方向，这为口服纤溶酶剂型的研究展示了良好的前景。

观察显示，在纤溶酶治疗中，患者血浆D-D浓度明显升高，停药1周后，D-D水平急剧下降，达治疗前水平以下（P＜0.01）。D-D是交联Fb的降解产物，是体内血栓溶解的特异性标志物。有研究表明，蛇毒纤溶酶降解Fb的速度是降解Fg速度的5倍[3]。由纤溶酶治疗中D-D的急剧升高，到用药后的急剧下降，可以认为在纤溶酶治疗中，发生了明确的血栓溶解，且其降解产物在血浆中能很快被清除。因此，蛇毒纤溶酶对亚急性期的脑梗死的治疗作用是明确的。本观察发现，虽然经两周余的康复治疗，患者的CSS评分都显著降低了，但纤溶酶治疗组CSS评分的下降更为显著（P＜0.01)。因此，对于血浆Fg高的亚急性期脑梗死患者，加用纤溶酶治疗，可明显提高康复效果。但此期间患者脑血管内的血栓已进入机化期，这时期使用纤溶酶产生疗效，其机制并不同于急性期的溶栓样作用。大量研究表明，血浆Fg的增加是引起动脉粥样硬化的主要的独立的危险因素[8]，更与脑梗死的进展关系密切[9]，因此，高血浆Fg的患者，亚急性期使用纤溶酶，可能因遏止了血栓的进展而显示了优于对照组的疗效。

[1]姜桂荣，魏化伟，肖春明，等.蛇毒纤溶酶注射液的临床研究[J]. 首都医药，2004，11（4）:40-1.

[2]Wilhemgen L,Svardsudd K,Korsan-Bengtsen K.Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction[J].N Engl J Med,1984,311(5)∶501-5.

[3]Kannel WB,Wolf PA,Castelli WP,et al.Fibrinogen and risk ofcardiovasculardisease∶the Framingham study[J].J Am Med Assoc,1987,258(6)∶1183-6.

[4]马建锋.复发性缺血性脑卒中患者血纤溶系统的变化及其临床意义[J]. 临床检验杂志，2002，20（6）:377-9.

[5]Hamsten A.The hemostatic system and coronary heart disease[J].Thromb Res,1993,70(1)∶1-38.

[6]Wright JG,Geroulakos G.Ancord∶cinical indications and methods of use[J].Semin Vasc Surg,1996,9(4)∶315-28.

[7]贾东辉.纤溶酶及其临床应用 [J].医药世界，2004，6（6）:53-5.

[8]Maunello A,Sangiorgi G,Palmieri G,et al.Hyperfibrinogenemia is associated with specific histocytological composiction and complicatious of atherosclerotic carotid plaques in patients affected by transient ischemic attacks[J].Circulation,2000,101(7)∶744-50.

[9]周 媛.进展性脑梗死患者血脂、纤维蛋白原水平及其临床意义[J]. 淮海医药，2010，28（3）:245-6.