威海市1636例乳腺癌患者不同治疗策略与预后的相关性分析

董桂芝，梁晓玲，高才华，彭 辉，孙建华，王 玲

乳腺癌已成为全世界范围内妇女最常见的恶性肿瘤之一。每年有超过100万的妇女患乳腺癌[1]。在我国许多大、中城市乳腺癌占居女性癌症病死率的首位，越来越成为影响妇女身心健康、家庭幸福、社会稳定的重要因素。随着乳腺癌发病率的增加，对该病诊断治疗的资料进行回顾性研究越来越重要[2]。对乳腺癌患者的预后作出准确判断，并制定合理、有效、个人化的治疗方案将大大提高患者的生存率。本文通过对威海地区2005-01～2009-12乳腺癌患者1636例的诊治资料进行汇总，归纳出乳腺癌治疗方式与预后的关系，对于指导以后的治疗有着深远意义，为临床判断预后提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集威海地区具有代表性的3家市级医院（解放军第404医院、威海市立医院总院及南院区、威海市妇女儿童医院）2005-01～2009-12所收治的、具有明确组织学类型和临床分期的乳腺癌住院者病历1636例。根据本次研究目的并参照相关资料设计统一调查表。收集不同治疗方法如手术方式、化疗方案及周期、是否行放疗（初治时胸壁、腋窝、锁骨上等部位放疗，不包括转移后放疗）共3个变量。全部患者均经活检或手术治疗明确病理诊断。有远处转移者通过CT、MRI、B超、同位素全身骨扫描等临床检查确定。病历查阅截至到2010-12。统计资料过程中对于各家医院出现的重复的患者姓名，经核对发病年龄、家庭住址及电话、联系人等其他相关信息，若大部分个人信息相符则作为重复资料合并。2004-12以前发病、以后仍在治疗的患者，也纳入本研究。由于本研究为回顾性调查，其中有些变量可能发生变化，为此在患者登记中对有些变量作了统一规定，其中发病年龄、临床分期等均以首次确诊时病历记录为准，治疗情况以患者病历记录为准。资料记录不完整的如部分患者手术、化、放疗者，按照现有资料统计。各变量特点及其在SPSS13.0软件变量分层中的赋值见表1。

1.2 随访 在病历查阅同时通过电话随访、面访及公安局派出所户口查询等方式获取患者相关资料。1.3 统计学分析 采用SPSS13.0软件进行统计分析，取α=0.05标准筛选变量，生存曲线采用Lifetables绘制，生存率间比较采用χ2检验。将3项变量进行量化赋值后输入计算机，统计分析包括Cox模型单因素、多因素分析，Cox模型用向前逐步回归法进行分析，判定预后的危险因素。考虑有些变量不同水平间不一定有等级关系，对这些变量以二亚变量形式进入模型。据病历纳入本研究的时间，确立患者5、10年生存率的研究终点。回顾性分析、比较影响乳腺癌5、10年生存率的预后因素。

图 1 手术方式与生存率关系

图 2 化疗方案与生存率关系

表1 1636例乳腺癌患者不同治疗策略与预后关系

2 结果

2.1 随访结果 到2010-12共查阅到1636例乳腺癌病历，随访截至到2011-04-15。共随访到1482例，失访154例，随访率90.6%。本文中失访者或至随访终止时仍生存者分别视为“删失数据”或“截尾数据”，生存时间为确诊时间至死亡时间或随访终止时间，以月表示。生存超过10年者按照10年计算。至随访结束时，生存1270例，病死212例。

2.2 乳腺癌患者生存情况 1482例乳腺癌患者1、3、5、10 年总的生存率分别是 94.91%、88.64%、80.64%、56.17%，中位生存期154.87个月。

2.2.1 1636例乳腺癌患者治疗相关因素与预后关系Cox单因素分析 见表1。

2.2.2 治疗相关因素与预后关系 治疗相关因素中，手术方式、化疗方案的选择及是否放疗均与长期生存率呈显著性相关。

2.2.2.1 手术方式 手术方式的选择即保乳术、改良根治术、未手术患者之间与长期生存率显著相关，χ2=115.794，P=0.004。 其中保乳术 5、10 年生存率均为91.31%，高于改良根治术（分别为80.11%、53.18%）。未手术组生存没有超过10年的。见图1。

2.2.2.2 化疗方案选择 本组经χ2检验，显示长期生存率与化疗方案选择之间有显著性差异 （P<0.05）。其中，近年来常用的化疗方案蒽环类联合紫杉类在5、10年生存率中较其他方案有明显优势，分别是84.63%、78.58%，中位生存时间240月；含蒽环类不含紫杉类患者长期生存率较前者稍差，10年生存率低8个百分点，如图2。

2.2.2.3 放疗 放疗组与未放疗组相比，有显著性差异（χ2=10.67，P=0.047）。 见图 3。

3 讨论

2011-04，中国乳腺癌流行病学调研项目在上海首次发布整体调研结果。结果显示，我国女性乳腺癌患者发病的中位年龄为48岁，比西方提早了10年。在患者的手术方式选择中，呈现出根治性手术逐年下降，保乳术逐年增加的趋势。但术后放疗、内分泌治疗却显不足。郑颖等[3]的一项研究显示，2004～2005年中国女性乳腺癌病死率城市高于农村，地区分布呈现沿东部、中部和西部顺序依次降低的态势，我国乳腺癌病死率自1973年以来持续上升。

3.1 乳腺癌患者生存率 乳腺癌是一种生物学行为种类不同的异质性疾病。患者具有相同的诊断但有显著不同的临床预后[4]。比起其它类型的肿瘤，乳腺癌的5年生存率较高[5]，例如在美国，接近90%的诊断为乳腺癌患者5年后仍生存[1]。对包括乳腺癌在内的转移性肿瘤的完全治愈非常困难，治疗目的是延长患者生存期同时又提高生活质量 （QOL）[6]。本研究乳腺癌5年总生存率80.64%，与国外Van eeuwaarde[7]（79%）及 Stebbing[8]等（80%）的报道基本接近。

3.2 肿瘤治疗相关因素与乳腺癌预后关系分析乳腺癌的诊断与治疗近年来有了很大进展，其中包括乳腺癌的早期诊断、新辅助化疗、保乳术、各种不同病理类型的治疗等。

3.2.1 手术 乳腺癌的治疗以综合治疗为主，但手术切除是乳腺癌主要治疗手段。在我国乳腺癌的手术方式仍以改良根治术为主。乳腺癌的保乳治疗从20世纪70年代在欧美发达国家开展以来，目前已成为早期乳腺癌的主要治疗方式[9]。大量的早期乳腺癌保乳治疗与改良根治术的大样本前瞻性多中心对照研究表明:保乳治疗复发率、远处转移率、病死率情况与改良根治术比较无统计学差异[10]。保乳手术目前已经成为西方国家治疗早期乳腺癌采用最多的术式，已占到所有可手术乳腺癌的50%[11]。在我国对于保乳手术还持谨慎态度，主要考虑的因素是疗效方面，患者和家属对保乳手术的知情同意是开展工作的关键[12]。本组资料乳腺癌保乳术仅占12.69%，明显低于国外50%的水平，保乳术5年生存率（91.31%）高于改良根治术（80.11%）。其中不能忽略的原因是，在选择是否手术或者手术方式时，是根据TNM分期和患者意愿进行的。保乳术一般分期相对较早，而未行手术者除少数因经济或其他因素不能手术外，大部分是因为期别较晚或年龄较大而采用内分泌治疗或其他姑息治疗，影响了生存率。

3.2.2 化疗方案 Fisher等[13]认为乳腺癌是一种全身性疾病，区域淋巴结虽具有重要的生物学免疫作用，但不是癌细胞滤过的有效屏障，血流扩散更具有重要意义。因此乳腺癌的全身化疗显得尤为重要。蒽环类和紫杉类化疗药是乳腺癌新辅助化疗和辅助化疗中必不可少的药物[14]。尤其是蒽环类抗生素，尽管其有很大局限性，但临床已得到广泛应用。一些研究报道称，含蒽环类的化疗方案更有利HER-2过度表达的乳腺肿瘤[15-18]。以蒽环类化疗药为基础的方案已成为HER-2过表达和TNBC在新辅助化疗和辅助化疗方案中的较好选择。它已经显示在TNBC新辅助化疗中较好的病理完全缓解率及辅助化疗中较高的生存率[19-21]。Davies等[22]通过对123个大型随机临床试验中100 000例患者个人资料进行meta分析比较：一组紫杉类+蒽环类与非紫杉类化疗方案进行比较（n=44 000）；一组为含蒽环类（n=7000）的化疗方案与CM F（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶，n=18 000）方案比较，另外一组为其他类化疗方案与未化疗患者比较 （n=32 000），4个周期紫杉类+蒽环类化疗明显降低乳腺癌病死率。但蒽环类为基础的化疗方案优于标准的CMF方案。CAF方案、标准的4AC方案或者标准的CMF方案与未化疗组比较病死率明显下降。大量Meta分析显示，紫杉类或蒽环类为基础的化疗方案死亡风险比的降低几乎不受年龄、淋巴结状态、肿瘤直径或分级、激素受体状态或TAM应用的影响。经过化疗的乳腺癌患者比未经化疗（雌激素受体阳性且接受内分泌治疗者）患者10年生存率提高了1/3。本组紫杉类联合蒽环类10年生存率为78.58%，单用蒽环类为70.50%，单用紫杉类为67.96%，可见联合用药可明显提高患者的生存率。

3.2.3 放疗 乳腺癌术后放疗可使局部和区域淋巴结复发率降低。EBCTCG 1995年对36组随机试验的荟萃分析表明，乳腺癌根治术或改良根治术后放疗使局部和区域淋巴结复发率降低2/3。潘自强等[23]认为放射治疗是乳腺癌术后局部复发的有效治疗手段。保乳手术后结合放疗及化疗的综合治疗是关键环节。保乳手术后放疗的临床资料分析表明乳腺癌保乳手术后进行放疗者10年局部复发率为7.2%，不进行放疗者10年局部复发率为22%[24，25]。规范的放疗对杀死术后残存的肿瘤病灶、减少术后局部复发的作用非常明显。有研究表明，腋窝淋巴结转移≥4个和肿瘤直径>5 cm患者为术后复发及预后不良的高危因素。对此类患者术后化疗或内分泌治疗在降低局部和区域淋巴结复发方面的作用相对较弱，放射治疗仍是最有效的手段，推荐术后放疗给予胸壁、锁骨上区照射[26]。ASCO按循证医学观念把乳腺癌术后胸壁放疗作为A级证据推荐[27]。本组患者中放疗患者5年生存率81.75%，较Vrijens等报道[28]（79.8%）稍高。资料收集过程中发现只有部分资料记录放疗部位或放疗总剂量，可能与放疗期间未住院治疗或者首诊、手术、放疗、化疗不在同一家医院有关。本着资料来源的严谨性，部分门诊放疗患者若病历中没有记载，或随访中患者或家属叙述不清，则按照未放疗处理。

图 3 放疗与生存率关系

3.2.4 内分泌治疗 内分泌药物的优点是治疗期间患者生活质量较高，痛苦极少，无需特殊准备、护理及防治；易于被患者尤其是老年女性接受。其缺点是，治疗作用速度较慢，获得部分或全部缓解所需时间较长[29]。在应用内分泌治疗后，可使有些肿瘤细胞的分裂得到抑制，生长缓慢，使肿瘤的发展得到缓解[30]。抗雌激素的药物作用机制表现为药物和雌激素的受体相结合过程中阻碍雌激素与ER的结合。常用药物有三苯氧胺（tamoxifen，TAM）、托瑞米芬（toremifene）、雷洛昔芬（raloxifene），此类药物的作用机理是与雌二醇竞争受体形成受体复合物，此类受体复合物可降低癌细胞的活跃程度。TAM辅助治疗可减少患者发病率、病死率和对侧乳癌的发生概率[31]。TAM一直是内分泌治疗的金标准[32]。近年来诸多研究证实第3代芳香化酶抑制剂（AI）具有更好的疗效，为临床提供了更多的治疗方案[33]。Regan等[34]通过对8010例患者随机分组，评价激素受体阳性的、绝经后的、早期乳腺癌女性的远期复发和死亡风险。中位随访时间8.1年。2459例随机入TAM单药组、2463例随机入来曲唑单药组，两组均观察5年。1 540例入来曲唑2年序贯TAM 3年组，1 548例入他莫昔芬2年序贯来曲唑3年组。对于绝经后受体阳性的早期乳腺癌妇女，与TAM单药相比来曲唑单药治疗复发率和病死率明显下降。TAM和来曲唑序贯治疗组疗效与来曲唑单药组比较无明显差异。本研究没有将内分泌药物分别进行预后评估，因TAM价格便宜，较易为广大患者接受，受体阳性的患者至少进行了以TAM为代表的一种内分泌治疗。未进行治疗的患者仅见于受体阴性的患者，其预后较差（前面已有叙述）。另外，因病历记载内分泌治疗部分不详细，随访过程中部分患者及家属叙述不清，因此本研究未就内分泌治疗对生存率的影响做统计学处理。

[1]Blows FM,Driver KE,Schmidt MK,et al.Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival:A collaborative analysis of data for 10 159 cases from 12 studies[J].PLo S Med,2010,7（5）:e1000279.

[2]Bohm J,Zikán M.Current knowledge of ductal carcinoma in situ[J].Ceska Gynekol,2009,74（5）:339-47.

[3]郑 颖，吴春晓，吴 凡.中国女性乳腺癌死亡现况和发展趋势[J].中华预防医学杂志，2011，45(2):52-54.

[4]Munjal K,Ambaye A.Immunohistochemical analysis of ER,PR,HER-2 and CK5/6 in infiltrative breast carcinomas in Indian patients[J].Asian Pac J Cancer Prev,2009,10(5):773-778.

[5]Soerjomataram I,Louwman MW,Ribot JG,et al.An overview of prognostic factors for long-term survivors of breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2008,107:309-330.

[6]Hara F,Kiyoto S,Takahashi M,et al.Efficacy and safety of S-1 in patients with metastatic breast cancer:retrospective review in a single institution[J].Oncology Epub,2010,79(3-4):273-277.

[7]van Leeuwaarde RS,Vrede MA,Henar F,et al.A nationwide analysis of incidence and outcome of breast cancer in the country of Surinam,during 1994-2003[J].Breast Cancer Res Treat,2011,[Epub ahead of print].

[8]Stebbing J,Delaney G,Thompson A.Breast cancer(non-metastatic)[J].Clin Evid(Online),2011,pii:0102.

[9]孔 雷，杨华丽，李 炜.早期乳腺癌保乳手术与根治术的临床疗效分析[J].上海交通大学学报（医学版），2009，29(100):1266-1267．

[10]罗荣诚，韩焕兴.肿瘤综合诊疗新进展[M].北京：人民军医出版社，2006.574-576．

[11]Arriagada R,Le MG,Contesso G,et al.Predictive factors for localrecurrence.in 2006 patients with surgically resected smallbreastcancer[J].Ann Oncol,2002,13（12）:1404-1413.

[12]顾 军，于泽平，王少华.乳腺癌的保留乳房治疗[J].医学研究生学报，2009，22(4):394-396.

[13]Fisher B,Anderson S,Redmond CK,et al.Reanalysis and result after 12 years of follow up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer[J].N Engl J Med,1995,333(22):1456-1461.

[14]Anbok Lee,Woosung Lim,Byung-In Moon.Chemotherapy response assay test and prognosis for breast cancer patients who have undergone anthracycline-and taxane-based chemotherapy[J].J Breast Cancer,2011,14(4):283-288.

[15]Yi SY,Ahn JS,Uhm JE,et al.Favorable response to doxorubicin combination chemo-therapy does not yield good clinical outcome in patients with metastatic breast cancer with triple-negative phenotype[J].BMC Cancer,2010,10(5):527.

[16]Keam B,Im SA,Kim HJ,et al.Prognostic impact of clinicopathologic parameters in stage II/III breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel and doxorubicin chemotherapy:paradoxical features of the triple negative breast cancer[J].BMC Cancer,2007,7(2):203.

[17]Saloustros E,Mavroudis D,Georgoulias V.Paclitaxel and docetaxel in the treatment of breast cancer[J].Expert Opin Pharmacother,2008,9(24):2603-2616.

[18]Cheang MC,Voduc D,Bajdik C,et al.Basal-like breast cancer defined by five bio-markers has superior prognostic value than triple-negative phenotype[J].Clin Cancer Res,2008,14(12):1368-1376.

[19]Bidard FC,Matthieu MC,Chollet P,et al.p53 status and efficacy of primary anthracyclines/alkylating agent-based regimen according to breast cancer molecular classes[J].Ann Oncol,2008,19(12):1261-1265.

[20]Carey LA,Dees EC,Sawyer L,et al.The triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J].Clin Cancer Res,2007,13(24):2329-2334.

[21]Liedtke C,Mazouni C,Hess KR,et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triplenegative breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(12):1275-1281.

[22]Davies C,Godwin J.Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer:meta-analyses of longterm outcome among 100 000 women in 123 randomised trials[J].Lancet,2012,379(9814):432-444.

[23]潘自强，陈佳艺，冯 炎.乳腺癌根治术后区域淋巴结复发放射治疗疗效分析[J].中国癌症杂志，2004，14(6):549-552.

[24]Veronesi U,Casecins N,Maram L,et al.Twenty-year followup of a randomized study compering breast-conserving surgery with radical masteotomy for early breast cancer[J].New Engl J,Med,2002,347（16）:1227-1232.

[25]程广源.乳腺癌术后辅助放疗研究的进展[J].癌症进展杂志，2004，2(2):115-126.

[26]谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2008.1178-1180.

[27]Abram Recht,Stephen BE,Lawrence J,et al．Postmastectomy radiotherapy:clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology[J].J Clin Oncol,2001,19(5):1539．

[28]Vrijens F,Stordeur S,Beirens K,et al.Effect of hospital volume on processes of care and 5-year survival after breast cancer:A population-based study on 25 000 women[J].Breast,2011,26(5):284-289.

[29]谢新荣，谢少娟，廖立新，等.多发性内分泌腺瘤病I型并高钙危象1例[J].广西医科大学学报，2009，26(5):827.

[30]刘会芝.托瑞米芬在乳腺癌治疗方面的应用[J].中华实用中西医杂志，2001，18(11):1946-1847.

[31]任 晋，蒋 可.内分泌干扰机的研究进展[J].化学进展，2001,13(2):135-144.

[32]Stephen Jones.乳腺癌内分泌治疗策略巡讲会报道[N].中国医学论坛报，2009，1210(6).

[33]Howell A,Cuzick J,Baum M,et al.Results of the ATAC（Arimidex,Tamoxifen,Alone or in Combination）trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer[J].Lancet,2005,365（4453）:60-62.

[34]Regan MM,Neven P,Giobbie-Hurder A,et al.Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer:the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up[J].Lancet Oncol,2011,12（12）:1101-1108.