银翘散原方改剂问题的分析及建议

2012-09-06宋民宪赵海平廖正根

中成药 2012年8期

杨明，张婧，宋民宪，赵海平，罗云，廖正根

(江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室，江西南昌330004)

银翘散出自《温病条辨》，是吴瑭论治温病所创第一方，用金银花、连翘为君药，既有辛凉透邪清热之效，又具芳香辟秽解毒之功;臣药有二，一是辛温的荆芥穗、豆豉，助君药开皮毛而逐邪;桔梗宣肺利咽，甘草清热解毒，竹叶清上焦热，芦根清热生津，皆是佐、使药［1］。功效为辛凉解表、疏散风邪、清热解毒，主治温病初起，邪袭肺卫证，早期就有报道用银翘散加减治疗约100多例温病范围内的各种疾病初期 (包括急性支气管炎、肺炎、流感、麻疹、水痘、百日咳、腮腺炎、风疹等)，均取得了良好效果［2-4］，目前多用于风热感冒、发热头痛、咳嗽口干、咽喉疼痛。

原方为煮散剂，若方药对症，服之得法，则吸收快、起效快。随着中药剂型改进工作的开展，目前国内由银翘散为处方改剂研制的中成药品种有26个，其中单味药提取物代替原方中药材品种5个，添加其它中药品种2个，药味比例发生变化品种2个，中西药物合用品种6个，2010版《中国药典》收载9个品种，与银翘散原方相同、剂型不同的国家药品标准收载品种14个。本研究分别就处方、功能主治、剂型设计等6个方面对银翘散原方改剂问题进行分析、比较，对银翘散原方究竟应使用何种剂型进行讨论，同时也希望可为其它经典古方的现代化剂型改革工作提供参考。

1 处方

由表1可知，原方中使用荆芥穗为臣药之一，而所有经原方改剂的品种均使用荆芥替代荆芥穗。荆芥是未经炒制的带花序的全草，荆芥穗是未经炒制的花穗，两者有效部位在化学成分上有着明显差异，除去共有成分熊果酸、反式桂皮酸、β-谷甾醇、橙皮苷和schizonepetosides B之外，荆芥中还存在大量的三萜类成分，荆芥穗中则是含有大量的黄酮类成分［5］。荆芥各部位所含挥发油量的顺序为荆芥穗＞全荆芥＞荆芥梗，研究表明荆芥全草含挥发油1.3%，荆芥穗含挥发油4.1%，挥发油中主要成分为右旋薄荷酮(42.9%)、消旋薄荷酮、左旋薄荷酮 (33.9%)及少量右旋柠檬烯［6］。正是由于荆芥、荆芥穗有效部位化学成分的差别，所含挥发油总量的不同，使二者虽然在功效作用、性味、归经方面相同，但荆芥穗的发散之力更强［7］。

银翘散传统工艺中使用“鲜苇根汤煎”，芦根作为原方中药味，主要药理作用为“生津止渴”、“取其利小便畅三焦之功，以助肺之宣降”，在银翘散原方改剂品种中，只有银翘片、银翘合剂、银翘袋泡剂沿用芦根，其它品种处方中均缺失芦根。银翘解毒液品种以薄荷油、荆芥油替代原方中的薄荷、荆芥，见表1。

2 功能主治与剂型设计

我国非处方药市场中，感冒药近5年销售规模翻了一番，在2009年，受H1N1病毒肆虐影响，感冒药销售年增长率达21.0%，已接近200亿元，感冒药销售迄今还在不断增长。基于中成药资源库Beta中检索数据 (见表2)，可知银翘解毒片、银翘解毒丸是目前应用最为广泛的银翘散原方改剂后品种。

表1 银翘散原方改剂品种的处方

原方散剂比表面积较大，因而具有易分散、奏效快的特点。临床上银翘解毒片对治疗风热感冒按每服4片用量，多不见疗效，而用银翘散治疗感冒1 150例，2～4 d痊愈，平均治愈率为2.7 d［8］。

银翘解毒丸根据中医理论，散剂和丸剂的适应病症不同，正如李东垣在《用药法象》所说: “散者，散也，去急病用之，丸者缓也，不能速去病，舒缓而治也……”。丸剂进入体内后发挥作用缓慢，适于慢型、虚弱性病证，虽然具有便于服用、携带等优势，但药力和缓，难以速效，以原方效果最佳，用颗粒剂次之，水丸又次之，蜜丸效果最差［9］。因为蜜性甘缓，易延误病情，蜜润下，滋养补中，发挥轻宣疏散之功效，与原方针对外感病初起邪在肺卫的治疗原则相悖;蜂蜜经炼制后黏性强，可增强丸块可塑性，在制剂成型过程中起黏合剂、缓释剂、矫味剂的作用，同时蜜量所占比例很高，一般是药粉的0.8～0.9倍［10］，因此丸剂进入胃肠道后，崩解、溶化缓慢，可使药物的体内释放、吸收受阻，正是病急而药势缓，不利于药效的发挥。

银翘解毒片 (普通片或薄膜衣片)、银翘片 (糖衣片或薄膜衣片) 与蜜丸类似，片剂同样存在着崩解缓慢的问题，包衣片比普通片剂增加了衣膜，且片芯较坚硬，崩解受限更为严重，非治疗急病理想剂型。

3 工艺

原方散剂杵为散， “每服六钱，鲜苇根汤煎，香气大出，即取服，勿过煮”，此时辛香气味尚未完全逸出，解表能力最强。

根据制剂工艺要求，2010版《中国药典》规定银翘解毒丸工艺为金银花、桔梗粉碎成细粉，过筛;薄荷、荆芥提取挥发油，药渣与其余连翘等五味加水煎煮2次，每次2 h，煎液滤过后与提取挥发油后的水溶液合并，浓缩成稠膏，加入金银花、桔梗细粉，喷加挥发油及蜂蜜而制成蜜丸。大部分药物经过多次长时间加热煎煮，其辛散解表的作用必然会受到一定程度的影响，难与原方相比。其次，蜜丸中蜂蜜量大，含有大量还原糖、蛋白质等营养成分，在适宜的温度和湿度下，微生物容易生长繁殖，加上制备技术不当易吸潮，容易导致丸剂发霉变质。通常采用合坨灭菌法进行灭菌，该方法虽然灭菌效果好［11］，但高温条件下 (100～105℃)保温30 min容易造成薄荷、荆芥的挥发油类有效成分损失，影响治疗效果。

与蜜丸类似，片剂同样存在着崩解缓慢的问题，并且制备工艺涉及长时间提取加热过程，导致有效成分损失。

银翘解毒胶囊处方及提取工艺与片剂相同。由于包裹在胶囊壳内，同样存在药物释放缓慢的问题。银翘解毒软胶囊虽然在制备工艺上对金银花进行醇提、合并药液进行浓缩，然而其崩解时限标准比硬胶囊延长了一倍。

由上述可知，将原方散剂改为丸剂、片剂、胶囊剂，不仅使药物释放速度受限，药势由急变缓，并且由于制备过程中的长时间加热，使有效成分损失，对于风热感冒，很难达到原方的治疗效果。

4 用法用量

由表2可以看出，银翘解毒片、丸、 (软)胶囊、银翘颗粒、银翘合剂与原方相比，每次用量明显降低，如果以每日3次服用计算，相差的倍数更大。以银翘解毒片为例，每次服用生药量不足原方生药量的25%，若每日服用3次，每日服用生药量仅为银翘散的23.9%。目前银翘散中有效成分尚未明确，但生药量用量越少，有效成分含有量也越低，因此由于银翘解毒片、丸一次服用剂量小，很难达到有效浓度，并且日服用次数比原方少1～2次，难以维持治疗窗的血药浓度，容易引发不良反应。银翘解毒颗粒虽然保持了汤剂、散剂用药作用迅速、吸收快的特点［1］，但仍存在服用剂量不足的问题。

表2 银翘散与原处方改剂后品种的服用量比较

5 患者顺应性

银翘解毒丸每丸质量9 g，服用时需自行捏成小丸，用水送服，患者顺应性差，并且说明书中未标明具体用法，因为药丸的形状或形状容易造成服食方法不当的咽喉堵塞窒息等不合理危险，尤其针对儿童、老人及吞咽有困难的患者，2007年成都市就发生过我国首例因大蜜丸服食不当造成患者窒息死亡的案例。

6 临床疗效

经大量文献检索发现银翘片、银翘颗粒、银翘解毒颗粒、银翘解毒胶囊、银翘解毒软胶囊、银翘解毒合剂、银翘解毒液共7个中成药没有临床报道。

在上述品种中，银翘合剂、银翘袋泡剂2个品种吸收较快，符合“去急病用之”的宗旨。目前国内具有药品批准文号的生产厂家分别为9个、2个。研究表明对原方剂量进行折合后，银翘合剂对于咳嗽、口干、发热等感冒症状具有优良疗效［12］。银翘袋泡剂具有原煮散剂的特色，药物成分溶于水后易被人体吸收而迅速发挥药效，又不使用其他辅料，相同质量下单位袋泡剂含有药物量比丸剂、片剂多，提高了药物剂量，同时解决了携带、服用不便的问题。临床应用治疗风热表证30例，结果表明总有效率达96.6%，对临床主要症状有较高缓解率，解除发热、头痛症状速度快［13］，双黄连粉针静脉点滴合银翘袋泡剂治疗外感高热症86例，临床观察治疗组总有效率为95.34%［14］，是较为理想的新剂型，临床推广前景广阔。

银翘解毒片口服治疗急性上呼吸道感染患者96例［15］，并有报道口服银翘解毒片致过敏性休克1例［16］。银翘解毒丸临床应用对湿热型胃炎有较好的疗效，共治湿热型胃炎43 例［17］、痤疮162 例［18］，过敏性反应 1 例［19］。银翘解毒片、银翘解毒丸所致过敏发应机理未有文献报道，推测为患者本身的过敏体质造成。

7 建议和讨论

现代生物药剂学研究表明，药物的剂型作为一种给药方式，与药物疗效的高低有着密切关系，剂型不当就不能达到理想的治疗效果。银翘散作为治疗温病的代表性组方，临床应用广泛，寻找一个理想的剂型为其服务，意义重大。结合上述内容，现就银翘散剂型改进工作提出几点建议:

7.1 对于药味缺失或选用提取物代替原药材的品种，应开展相关药理学研究，在功效、主治方面提出针对自身处方特点提出正确的描述。

7.2 银翘解毒丸、银翘片药势缓，可用于外感风热轻症、急性咽炎等。

7.3 银翘解毒丸可适当改进，以原方意图为指导，对症治疗，制成速效丸剂，发挥速释作用。

7.4 剂型的分析比较表明，该方应以散剂、合剂、袋泡剂为佳，在提高药物释放、促进人体吸收的同时提高患者的顺应性。

7.5 针对银翘散散剂原方，可通过大量文献资料，对银翘散原方进行溯源，在方源辨识的基础上，分别从方剂组成、服用方法及防治学说源头入手，揭示银翘散“理-法-方-药”、“质-工-剂-效”的科学内涵。对银翘散的方源辨识及分析，一方面有利于银翘散原方的开发应用，另一方面对于银翘散原方的品种改剂具有指导意义。

7.6 合剂应考虑矫味问题，注重保持药物原有气味。在对各药味提取加工的过程中，对含挥发油的量及质量进行检测，通过长期、加速稳定性试验，对合剂的稳定性进行考察，解决合剂在贮存过程中质量下降的问题。

7.7 袋泡剂含药量大，使用方便，结合了散剂及汤剂的特点，应积极研制、加以推广，利用符合“温病初起”特点的动物模型对该剂型的等量性、等效性展开相关研究，对袋泡剂的生物学效应进行评价。

7.8 应用超声粉碎、超低温粉碎等现代超细微加工技术，提高原生药材粉碎程度，使颗粒中心粒径达到5～10 μm以下，使大部分药材的细胞破壁率高于95%，口服后可不经细胞壁 (膜)扩散过程，而直接释放、溶解在胃肠道中，迅速发挥药效。超低温粉碎技术使药材在粉碎过程中不产生局部过热现象，可最大程度地保留原生药材中的有效生物活性物质，提高药效［11］。

7.9 药物提取技术现代化。中药材有效成分的提取、分离、纯化是中药制剂现代化的关键所在，为中药制剂提供物质基础，决定成本的高低、制剂的种类、安全性及有效性。部分传统固体剂型体积过大，服用剂量过高，应降低原药材中有害成分可能带来的毒副作用，减少原药材中无效成分的量，减少给药量或者增加药品规格，故应采用现代化提取分离技术，对药材进行有效成分的分离或浓缩，尽可能获取有效成分，减少服用剂量并增强疗效。

［1］许济群，王绵之.方剂学［M］.上海:上海科学技术出版社，1983.

［2］杨春.银翘散对温热病初期效验介绍［J］.福州中医药，1964(5):16-17.

［3］吕明惠.加味银翘散治疗急性上呼吸道感染62例观察［J］.蚌埠医学院学报，2002，6(5):435-436.

［4］陆树柏.银翘散加减治疗风疹［J］.云南中医中药杂志，1996，17(2):36.

［5］胡峻.荆芥(穗)有效部位化学成分及其质量标准研究［D］.北京:北京中医药大学，2005.

［6］中国医学科学院药用植物开发研究所.中药志(第四册)［M］.北京:人民卫生出版社，1985.

［7］刘钟策，王恩普.对中药荆芥传统炮制应用的探讨［J］.中西医结合实用临床急救，1997，4(12):575-576.

［8］彭玉林，陈典周，李青，等.银翘散治疗普通感冒1150例［J］.广东中医，1962(5):25.

［9］郭治安.“银翘散”不宜用蜜丸剂型［J］.吉林中医药，1995，15(4):47.

［10］王地，张瑞新.全自动制丸机制备丸剂工艺探讨［J］.基层中药杂志，1997，11(3):20-21.

［11］张兆旺，范碧亭.中药药剂学［M］.北京:中国中医药出版社，2002.

［12］任应秋.介绍中药复方新剂型［J］.江西中医药，1955(8):31-36.