Von Hippel－Lindau综合征三例诊治分析

胡开艳

Von Hippel－Lindau(VHL)综合征是一种累及多个器官的家族性常染色体显性遗传性肿瘤综合征，临床罕见，表现复杂，容易造成漏诊或误诊，治疗困难，现回顾性分析本院收治的3例经手术和病理证实的VHL综合征患者的临床、影像学资料，探讨其临床特征及诊治经验，借以提高对本病的认识。

1 病例简介

患者1，男，45岁。2001年8月因“头痛、头晕”行颅脑CT检查，提示“小脑肿瘤”，于宁波市第二医院行“颅内肿瘤切除术”，术后病理示:血管母细胞瘤。术后恢复好，定期复查，肿瘤未见复发 (见图1a)。2011年3月患者因“发现无痛性肉眼血尿2 d”来我院就诊，入院后全腹部CT增强扫描示:右肾实质性占位，增强明显不均匀强化，首拟肾癌(见图1b);双肾及胰腺多发囊肿 (见图1b、1c);左肾上腺占位，增强后强化明显，拟腺瘤 (见图1c)。行右肾癌根治术+左肾上腺肿瘤切除术，术后病理示:右肾透明细胞性肾癌Ⅱ～Ⅲ级;左肾上腺腺瘤。患者父亲早年死于“小脑血管母细胞瘤”。

患者2，男，54岁。2010年8月在当地卫生院体检时发现“双肾占位”，来我院行全腹部CT增强扫描示:胰腺多发囊性占位 (见图2a)，双肾多发占位，增强明显不均匀强化，拟诊为肾癌并双肾多发囊肿 (见图2b、2c)，提示VHL综合征可能。遂行颅脑CT检查示正常，眼底检查:双侧玻璃体混浊，右眼视网膜可见多个血管瘤。追问病史，其母亲因双眼“视网膜血管母细胞瘤”失明，后死于意外。患者于2010年9月在本院行左肾切除术，术后病理示:透明细胞癌Ⅰ～Ⅱ级伴出血。

患者3，女，59岁。1992年12月因“头昏、头痛”于浙江省肿瘤医院检查示:右侧小脑半球血管母细胞瘤，遂行颅内肿瘤切除术，病理示:血管母细胞瘤。术后恢复可，复查颅脑CT示:右侧小脑半球软化灶 (见图3a)。2000年7月患者感四肢乏力、行走不稳，遂再次到浙江省肿瘤医院检查，提示脊髓胸段多发占位，遂行肿瘤切除术，病理示:血管母细胞瘤，术后患者高位截瘫。2010年8月患者因血肌酐升高就诊于我院，入院后行胸部CT示:胸椎术后改变 (见图3b)，两侧胸腔积液;全腹部CT检查示:胰腺、双肾多发囊性占位 (见图3c、3d)。患者父母已故，死因不详，5个兄弟姐妹，3个死于家族性血管母细胞瘤病。

图1 中枢神经系统单发血管母细胞瘤合并腹腔多发脏器囊性、实性占位Figure1 Single hemangioblastoma of central nervous system combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

图2 视网膜多发血管母细胞瘤合并腹腔多发脏器囊性、实性占位Figure2 Multiple hemangioblastomas of retina combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

图3 中枢神经系统多发血管母细胞瘤合并腹腔多发脏器囊性、实性占位Figure3 Multiple hemangioblastomas of central nervous system combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

2 讨论

VHL综合征是一种累及多个器官的家族性常染色体显性遗传性疾病，具有较高的外显率及多种表达方式，家族性血管母细胞瘤是VHL综合征的标志。本病临床罕见，发生率为1/53 000～1/31 000［1］。1990 年Maher等［2］提出VHL 综合征的临床诊断标准:(1)有视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤家族病史者，患有1种血管母细胞瘤或内脏病变 (如肾肿瘤、胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺癌等);(2)孤立病例且无明确家族遗传史者，患有2种或2种以上血管母细胞瘤，或1种血管母细胞瘤和1种内脏病变。本组3例患者均有明确家族史，患者1和患者2以中枢系统单发血管母细胞瘤，视网膜血管母细胞瘤合并单发、多发肾癌，多发肾囊肿及胰腺多发囊性占位为特征;患者3为中枢神经系统多发血管母细胞瘤合并腹腔脏器多发病变。本组3例均符合VHL综合征的临床诊断标准。

1993年，Latif等［3］提出了VHL综合征的发病机制，认为VHL综合征的发生与位于染色体 (3P25～26)的VHL肿瘤抑制基因失活有关，该基因的丢失、突变和甲基化失活导致正常VHL编码蛋白合成障碍，是VHL综合征的分子学基础。2003年Lonser等［4］对Latif等的观点进行了补充，Steven等认为除了VHL肿瘤抑制基因突变外，3号染色体短臂上一些其他基因的缺失也参与了肾细胞癌、胰岛细胞瘤的进展。至此，基因检测成为VHL综合征诊断的又一标准。

VHL综合征可累及多个器官，临床表现复杂多样，其症状因病变部位、性质、器官发病时间的先后顺序及间隔时间的长短不同而有明显差异。根据文献报道，VHL综合征的临床表现有25种之多，主要表现为视网膜血管母细胞瘤占50%～60%，脑血管母细胞瘤占60%～80%，肾细胞癌和 (或)多发囊肿占30%～50%，胰腺囊肿占30%～60%，肾上腺嗜铬细胞瘤占11%～19%［5］。一般视网膜血管母细胞瘤症状出现较早，表现轻微，不易引起重视，容易延误就诊;中枢系统血管母细胞瘤好发于小脑 (36%～60%)，脑干 (5%)和脊髓(13%～59%)，小脑为主要发病部位，其临床症状出现略迟，但共济失调严重，多为患者就诊原因;肾癌发病较迟，早期症状不典型，是导致患者死亡的主要原因之一;肾及胰腺囊肿多无明显症状，预后较好;肾上腺功能性嗜铬细胞瘤表现为阵发性高血压，尿儿茶酚胺升高。本组患者1和患者3均以颅内肿瘤引起的头痛、头晕症状就诊，且肿瘤均位于小脑部位;患者2发现肾癌时尚无明确不适症状。张进等［6］提出，VHL综合征发病的高峰年龄在25～40岁，男性多见。本组3例患者中男2例，女1例，追溯病史，首发年龄在35～53岁，较文献报道的年龄偏大，可能与样本量小有关。

VHL综合征的诊断主要包括影像学检查、眼底镜检查及基因检测。影像学检查对中枢系统及腹部病变的发现及定性有重要意义。至1993年VHL抑制基因的发现，基因检测成为诊断VHL综合征的金标准。Conway等［7］报道VHL肿瘤抑制基因检测的敏感度为86%，突变基因检测诊断VHL综合征明显优于基于临床表现的诊断。对于症状隐匿、基因外显度不完全、无明确家族史的患者，基因检测显得尤为重要。VHL综合征的早期诊断率并不高，原因可能是该病较罕见，临床医生对本病的认识不足，只注意到单一病灶，忽略了病史的追溯及相应的全身检查，延误了病情。本组患者1和患者3首发以中枢神经系统血管母细胞瘤就诊时，未考虑到VHL综合征的可能，至初次发病后8～10年，其他部位再次发现肿瘤时，才意识到该病的可能，延误了治疗。据统计，约5%～38%的中枢神经系统血管母细胞瘤伴有VHL综合征［2］，故对首次以中枢系统血管母细胞瘤就诊的患者，应提高警惕，完善相应检查，追溯病史，争取早期明确诊断，早期治疗，并对确诊患者的家族成员进行相关检查及随访，对症状隐匿的患者，需行基因检测以早期明确诊断。

目前治疗VHL综合征仍以手术切除为主，但该病涉及多个器官，病灶多，切除后复发率高，手术治疗也难以切除所有病灶及阻止其复发。有些学者从基因学方面着手，提出VHL肿瘤抑制基因是血管生成控制中心，对氧非常敏感，通过抑制缺氧诱导因子和其代谢链的特殊药物，同时利用基因手段加强VHL编码蛋白的程序化高表达来治疗VHL综合征，有望成为新的有效治疗方法;初步研究证实，蛋白激酶受体抑制剂治疗VHL 综合征有肯定疗效［8］。

综上所述，VHL综合征是VHL肿瘤抑制基因失活、突变引起的以家族性血管母细胞瘤为特征的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，具有较高的外显率及多种表达方式，早期诊断困难。临床医生需加深对本病的认识，对于首发以中枢神经系统血管母细胞瘤或腹腔多发肿瘤、囊肿等病变就诊的患者，需完善各项检查，追溯病史，排除VHL综合征的可能。对已证实VHL综合征的患者，需行家族性普查，症状隐匿者需进行基因检测，并终身随访。手术切除仍是目前主要治疗方法，以有症状的病灶发现一个切除一个为原则。除此之外，生物疗法也取得了一定的疗效，有望成为VHL综合征新的治疗方法。

1 Taouli B，Ghouadni M，Correas JM，et al.Spectrum of abdominal imaginging findings in von Hippel－Lindau disease［J］.AJR Am J Roentgenol，2003，181(4):1049－1054.

2 Maher ER，Yates JR，Harries R，et al.Clinical feature and natural history of von Hippel－Lindau disease ［J］.Q J Med，1990，77(283):1151－1163.

3 Latif F，Topy K，Gnarra JR，et al.Identification of the von Hippel－Lindau disease tumor suppressor gene ［J］.Science，1993，260(5112):1317－1320.

4 Lonser RR，Glenn GM，Walther M，et al.von Hippel－Lindau disease［J］.Lancet，2003，361(9374):2059－2067.

5 Chauveau D，Duvic C，Chretien Y，et al.Renal involvement in von Hippel－Lindau disease ［J］.Kidney Int，1996，50(3):944－951.

6 张进，黄翼然，潘家骅，等.中国人von Hippel－Lindau综合征种系突变研究 ［J］.中华医学遗传学杂志，2007，24(2):124－126.

7 Conway JE，Chou D，Clatterbuck RE，et al.Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel－Lindau syndrome and sporadic disease［J］.Neurosurgery，2001，48(1):55－62.

8 Richard S，French VHL Study Group.von Hippel－Lindau disease:recent advances and therapeutic perspectives［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2003，3(2):215－233.