FOLFOX方案治疗局部进展期或转移性胃癌的临床观察

王 健

(常熟市第五人民医院肿瘤内科，江苏 常熟 215500)

胃癌是常见的恶性肿瘤，世界范围内排名第四，全球每年约有93.3万新发病例，同时约有70万人死于胃癌[1]。相当一部分胃癌患者就诊时已属晚期，化疗是治疗晚期胃癌最重要的治疗方法[2]。临床上用于晚期胃癌化疗的方案较多，我科于2007年8月至2009年7月采用FOLFOX方案治疗23例局部进展期或转移性胃癌，分析其近期疗效及相关毒副反应，结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 23例局部进展期或转移性胃癌，年龄35～72岁，中位年龄51岁，男13例，女10例，其中局部进展期胃癌8例，转移性胃癌15例；低分化腺癌19例，印戒细胞癌4例；一线治疗10例，二线治疗13例。所有病例均经病理学或细胞学证实，都有可测量病灶，能够客观评价疗效，预期生存期＞3个月，KPS评分＞60分，各重要脏器功能基本正常。

1.2 治疗方法 采用FOLFOX方案化疗：奥沙利铂(L-OHP)85 mg/m2静滴2 h第1天，亚叶酸钙(CF)200 mg/m2静滴2 h第1天，5-Fu 400 mg/m2静推紧随亚叶酸钙后第1天，5-Fu 1500 mg/m2微泵持续静滴46 h。每2周为1个周期，连用4个周期评价疗效。

1.3 评价疗效标准 疗效按照RECIST标准[3]进行评价。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，CR+PR为总有效率。毒性按WHO统一标准分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行统计分析，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义，生存分析采用Kaplan-Meier方法。

2 结果

2.1 临床疗效 全组患者共完成141个周期，平均每例患者6.13个周期。23例中CR1例，PR 8例，SD 10例，PD 4例，有效率为39.1%。中位TTP为5.4个月，中位生存期为10.6个月，生存曲线见图1。初治患者有效率为50.0%(5/10)，复治患者有效率为30.8%(4/13)，见表1。

表1 初治和复治患者临床疗效评价[例(%)]

2.2 毒副反应 全组毒副反应以骨髓抑制、消化道反应及感觉神经毒性为主。但大多反应较轻，除一例出现Ⅳ度白细胞减少，其余患者未有Ⅳ度毒副反应发生。无治疗相关死亡，见表2。

图1 23例局部进展期或转移性胃癌患者生存曲线

表2 FOLFOX方案治疗局部进展期或转移性胃癌毒副反应[例(%)]

3 讨 论

FOLFOX方案中包含奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙三种药物。奥沙利铂是第3代铂类药物，以DNA为靶作用部位，阻断其复制和转录，血液学毒性较轻，周围神经毒性发生率较高，但可逆，并且与DDP无交叉耐药性。氟尿嘧啶是经典化疗药物之一，抗瘤谱广，进入人体，使胸苷酸合成酶失活，不能合成脱氧胸苷酸，也就不能合成DNA[4]。亚叶酸钙是氟尿嘧啶的生化调节剂，与氟尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的作用。FOLFOX方案首先被应用于肠癌的治疗。de Gramont等[5]报道了FOLFOX方案治疗晚期肠癌，较原先的5-Fu/LV方案明显提高了缓解率(51%：22%，P＝0.0001)和延长了无进展生存期(9个月：6.2个月，P＝0.0003)。

目前，奥沙利铂联合5-Fu/LV作为一线方案治疗转移性肠癌已被广泛接受[6]。胃癌的化疗却没有所谓的“金标准”。胃癌对化疗药物原发耐药天然抗药多，且易获得抗药或耐药(MDR)。临床上加大剂量用药未必增效[7]。Wagner等[8]已经证实晚期胃癌接受联合化疗优于单药化疗，与单纯最佳支持治疗相比更有明显的生存优势。2～3种药物联合最为合适，已达成共识。REAL-2试验证明在治疗晚期胃癌时，奥沙利铂疗效不逊于顺铂[9]。Louvet等[10]报道每两周重复一次的奥沙利铂联合氟尿嘧啶与亚叶酸钙方案治疗晚期胃癌，总有效率41%，并有两例完全缓解。严冬等[11]也曾报道类似方案治疗晚期胃癌，有效率为43.8%。亦有学者[12]认为FOLFOX4方案治疗晚期胃癌疗效肯定，不良反应较轻，可作为一线方案或DF、ECF化疗失败后二线方案。

本组共有23例局部进展期或转移性胃癌患者采用FOLFOX方案化疗。使用药物的顺序参照mFOLFOX6。因胃癌患者身体总体条件不如肠癌患者，因此持续泵入的氟尿嘧啶总量由标准mFOLFOX6方案的2400 mg/m2减少为1500 mg/m2。本研究总有效率为39.1%，与国内外报道相接近。一般认为，初治患者的癌细胞耐药性不强，对化疗药物相对敏感，治疗效果较好；复治患者因多耐药基因表达增强，导致药物敏感性较差，治疗效果相对较差。分层分析本组患者疗效，初治患者有效率为50.0%(5/10)，复治患者有效率为30.8%(4/13)，两组疗效比较P＞0.05，差异无统计学意义。这与国内付明明等[13]研究结果不同，其中原因可能与本组患者例数较少有关。现在已有学者研究将FOLFOX方案用于晚期胃癌的新辅助化疗，给原本无法手术切除的胃癌患者提供手术机会，并取得较为满意的结果[14]。本组患者虽疗效较好，但因具体病情及患者意愿等原因，无一例再次接受手术治疗，实属遗憾。

FOLFOX方案不良反应轻微，这在大肠癌的临床试验中得到验证。但胃癌患者一般情况及化疗耐受性均不及肠癌患者[15]，化疗毒副反应对患者的影响值得重视。本项研究患者主要不良反应有白细胞减少、恶心呕吐，程度均较轻，分别予以重组人粒细胞集落刺激因子、5-羟色胺受体阻滞剂处理后可恢复。奥沙利铂所致感觉神经毒性发生比例较高，主要表现为手足麻木、冷刺激后有触电样感觉。此项副反应为可逆，嘱患者注意防寒保暖，均能忍受。未有喉痉挛、呼吸困难的情况发生。其他副反应如贫血、血小板减少等大都为Ⅰ～Ⅱ度，对症处理后一般不影响化疗。本组23例患者均采用PICC置管或颈静脉置管，这样避免药物渗出、化疗药物所致静脉炎等不良反应。

本研究表明FOLFOX方案治疗晚期胃癌疗效肯定，副反应较轻，患者耐受性好，值得临床进一步推广。

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[12]de Vita F,Orditura M,Matano E,et al.A phase IIstudy of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients[J].Br JCancer,2005,92(9):1644-1649.

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[15]刘宏斌,盛贤能,韩晓鹏,等.观察FOLFOX新辅助化疗方案治疗不能切除的进展期胃癌的疗效[J].国际外科学杂志,2010,37(3):174-176.