依地酸钙钠、丹参注射液联合小剂量强的松治疗系统性硬化症的临床研究

罗 勇，郭明阳，张 俊，刘德芳，贠明东，郭玲林，晏 姣

(中国人民解放军成都军区总医院中医科，四川 成都 610083)

硬皮病是一种全身性自身免疫性疾病，主要表现为皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩。其中系统性硬化症(SSc)不仅出现皮肤、滑膜、指(趾)动脉退行性病变，而且还可累及到消化道、肺、心脏和肾等多种内脏器官[1]。目前对本病的治疗缺乏有效的办法，临床多采用中或大剂量激素、免疫抑制剂、抗纤维化等治疗，但副作用较大，疗效不如人意。我们在临床中使用依地酸钙钠、丹参注射液联合小剂量强的松治疗本病收到了良好的效果，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于我科2005年7月至2010年4月住院的SSc患者32例，其中男性4例，女性28例，平均(40.23±10.39)岁，平均病程(3.01±2.98)年。所有患者均符合美国风湿病协会关于SSc的诊断标准[2]。排除局限性硬皮病；有SSc表现的重叠综合征患者；3个月内服用肾上腺皮质激素类、促肾上腺皮质激素类、免疫抑制剂及血管活性药等治疗者；合并心力衰竭、急性高血压、急进性肾衰竭等严重威胁生命的患者；妊娠或哺乳期妇女、精神病患者等。

1.2 治疗方法 住院期间予以依地酸钙钠(EDTA，天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020890)1.0 g加入5%葡萄糖注射液500 ml缓慢静滴，1次/d，连续静滴5 d后休息2 d，再静滴5 d为一疗程，每1个月重复一次，共4次；丹参注射液(正大青春宝药业有限公司，国药准字Z33020177)30 ml加入0.9%氯化钠注射液250 ml静滴，1次/d；强的松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)按0.5 mg/(kg·d)，分2次口服，1个月后或症状改善后逐渐减量至维持剂量10～15 mg/d。根据病情需要可相应予以扩张血管药物及对症治疗。

1.3 观察指标及疗效评判标准 在治疗前、后对所有患者的皮肤紧硬改变均进行自我评价和改良Rodnan评分。自我评价采用10 cm视模拟标尺法，显效指受累部位皮肤发紧和发皱感基本消失或减轻＞75%；有效为减轻受累部位皮肤发紧和发皱感30%～75%；无效指受累部位皮肤发紧和发皱感减轻＜30%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数。改良的Rodnan评分法是将患者面部、胸部、腹部、左右侧肢体、手足背等划分为17个评估部位,每个部位根据皮肤受累的程度按0～3分评估：0：正常皮肤；1：轻度硬厚；2：明显硬厚，不能推动；3：严重硬厚,不能捏起。总积分为0～51分[3]。在治疗前后检查患者的血常规、尿常规、肝肾功、电解质等一般指标及ESR、CRP等炎症指标，同时记录药物不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结果

2.1 自我评价 治疗4月后，患者的总有效率为87.10%，无效率为12.90%。

2.2 改良Rodnan评分及炎症指标 患者的皮肤紧硬程度明显改善，与治疗前相比，皮肤Rodnan评分明显下降，差异有统计学意义(P＜0.01)；实验室炎症指标血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)较治疗前均有明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，见表1。

表1 治疗前后Rodnan评分及炎症指标结果比较（±s，分）

表1 治疗前后Rodnan评分及炎症指标结果比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；**P＜0.01

观察指标治疗后治疗前Rodnan评分ESR CRP 11.26±5.28**14.38±7.03*2.65±2.50**22.48±9.0235.71±12.0821.27±12.66

2.3 不良反应 有6.25%的患者出现较明显的不良反应，其中1例患者出现轻微瘙痒性皮疹，应用抗过敏药物后症状消失；另1例出现胸闷、气紧、乏力、头晕，对症治疗无明显缓解后予以停药。

3 讨 论

SSc是一种以皮肤变厚、变硬为主要表现的自身免疫性疾病，同时可伴有多脏器受累，其治疗一直以来都是一个棘手的问题。SSc的皮肤改变是因为皮肤胶原纤维增多以及细胞外基质成分聚集所致。EDTA是一种重金属络合剂，通过络合单胺氧化酶的铜离子，使单胺氧化酶不能发挥胶原转化为胶原纤维的作用；同时它还络合钙离子，使蛋白胶原内的二硫键解聚，从而抑制蛋白胶原的合成，进而软化皮肤。EDTA还能通过其扩张血管、抑制血小板聚集及改善微循环等功效[4]，增加皮肤的血供、营养和弹性，从而缓解临床症状。国内有研究证实EDTA对肢端型SSc有良好的近期疗效，EDTA不仅可使皮肤软化外，还可使皮下钙质沉积缩小甚至消失、指端溃疡逐渐愈合以及雷诺现象得以缓解等[5]。本病在中医属于“痹证”范畴中的皮痹。《素问·痹论》：“痹在于骨则重，在于脉则血凝而不流，在于筋则屈不伸，在于肉则不仁，在于皮则寒。”其病机多因肾阳亏虚，卫外失固，外邪侵袭，阻于皮肤、肌肉之间，或由络深入，内侵脏腑，以致气滞血瘀，痹塞不通。SSc患者的小动脉和毛细血管有广泛改变，微动脉有固定性阻塞及血管痉挛，这些表现与中医的瘀证相当，这就为SSc的治疗上运用中医活血化瘀疗法提供了理论依据[6]。丹参具有活血通经、祛瘀消肿、养血止痛等功效。现代药理研究证实，丹参可通过抑制成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA及促进胶原酶mRNA的表达来防止组织硬化，前者可减低成纤维细胞胶原基因的转录，从而抑制胶原的合成；后者可增加成纤维细胞胶原酶基因的转录，使胶原酶合成增加，从而促进体内沉积胶原的分解[7]，二者同时作用使皮肤等得以软化。糖皮质激素虽不能影响内脏受累的进程，改善疾病的预后，但因其具有抗炎、抑制胶原合成的功效，故能起到改善皮肤、肌肉、关节症状，并对浆膜炎、间质性肺炎渗出期有一定的疗效。一般临床治疗SSc时使用糖皮质激素剂量较大，这样往往带来感染、骨质疏松、消化性溃疡、高血压、代谢紊乱等诸多副作用。我们在临床治疗中，在使用EDTA、丹参注射液的基础上，只需联合小剂量强的松(起始剂量不超过0.5 mg/(kg·d)，病情稳定后再逐渐减量，10～15 mg/d维持)，即能较快地、显著地改善系统性硬化症的皮肤紧硬症状及炎症指标，且不良反应较少。由于本研究观察的时间较短，病例较少，长期用药情况还有待今后继续观察。

[1]蒋 明,David Yu,林孝义,朱立平.中华风湿病学[M].北京:华夏出版社,2004:1058.

[2]Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee.Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis[J].Arthritis Rheum,1980,23:581-586.

[3]Brennan P,Silman A,Black C,et al.Reliability of skin involvement measures in scleroderma.The UK Scleroderma Study Group[J].Br JRheumatol,1992,31(7):457-460.

[4]Chappell LT,Janson M.EDTA chelation therapy in the treatment of vascular disease[J].JCardiovasc Nurs,1996,10(3):78-86.

[5]刘湘源,黄次波,黄 烽.依地酸钙钠治疗系统性硬化症86例[J].中国新药杂志,2001,10(7):530-532.

[6]范瑞强,廖元兴.中西医结合临床皮肤性病学[M].广州:世界图书出版公司,2003:535.

[7]李 明,王 强,杨春欣,等.丹参对系统性硬皮病成纤维细胞胶原基因表达的影响[J].中华皮肤科杂志,1999,32(1):47.