复方连芩双层缓释药膜的制备及质量控制

汪风芹，孙迎东，邢树礼，成文娜，宋 征

(滨州医学院附属医院，山东 滨州 256603)

连芩清热搽剂是经山东省食品药品监督管理局批准的医院制剂(注册文号:鲁药制字Z15080012)。本制剂是以清热解毒中药黄连、黄芩、黄柏、苦参等为主的油剂，具有清热解毒、燥湿泻火、祛腐生肌、凉血止痛之功效，用于治疗复发性口疮、疱疹及乳头皲裂等症。笔者在此基础上用黄芩苷代替黄芩，增加抗病毒的阿昔洛韦，以高分子材料聚乙烯醇PVA17－18、羧甲基纤维素钠(CMC－Na)为载体制成双层缓释药膜，用于治疗手足口病［1］和复发性口腔溃疡。该课题2011年已通过山东省滨州市科技局立项，现将其制备工艺及质量标准报道如下。

1 材料与仪器

1.1 材料 黄连、黄柏、苦参、冰片均购于滨医附院门诊药房;黄芩苷、盐酸小檗碱、盐酸黄柏碱对照品均购自中国药品生物制品检定所;阿昔洛韦标准品(广西康华药业有限公司);PVA17－18、CMC －Na、吐温 －80、甘油、糖精钠均购自上海化学试剂一厂;其他试剂均为分析纯。

1.2 仪器 紫外检测器(日本岛津公司);薄层板(青岛海洋化工厂);101－2A型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司提供)。

2 制备工艺

2.1 按处方量的4/5称取PVA17－18、CMC－Na，分别加适量蒸馏水浸泡24 h，充分溶解后合并得成膜材料浆液。

2.2 将黄连、黄柏、苦参净选、烘干、粉碎;另取冰片、阿昔洛韦粉研细，然后与上述粉碎的药物混匀过120目筛。

2.3 量取处方量的甘油，加水适量，搅拌溶解，再加入处方量的黄芩苷、吐温－80、糖精钠充分混匀，并与粉碎后的药粉(极细粉)搅拌混匀后，加入上述成膜材料浆液中充分混匀，在(60±5)℃水浴加热30 min，脱去气泡。

2.4 取上述膜料均匀涂于擦有少量液状石蜡的玻璃板上，50℃烘干至不粘手。

2.5 同法浸泡剩余的PVA17－18及CMC－Na得混合浆液，轻轻均匀铺于上述制得的药膜上，干燥后起膜。用手术刀将药膜切割成1 cm×2 cm的膜片，紫外线消毒30 min，放入备好的蜡纸夹中，包装备用。

3 质量标准

3.1 性状 本品为黄色半透明薄膜，有一定的韧性，具明显的中药香气。

3.2 鉴别

3.2.1 黄芩苷 取本品5片，加甲醇5 mL使其溶解，取上清液作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液、对照品溶液各1 μL，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以甲苯－乙酸乙酯－甲醇－甲酸(10∶3∶1∶2)为展开剂，预饱和30 min，展开，取出，晾干，置紫外灯下(365 nm)检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显示相同颜色的斑点。

3.2.2 黄连 取本品5片，加甲醇25 mL，超声处理30 min，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1 μL，分别点于同一高效硅胶G薄层板上，以环己烷－乙酸乙酯－异丙醇－甲醇－水 － 三乙胺(3∶3.5∶1∶1.5∶0.5∶1)为展开剂，置于浓氨试液预饱和20min的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外灯下(365 nm)检视。供试品色谱中，与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

3.2.3 黄柏 取本品5片，加1%醋酸甲醇溶液40 mL，于60℃超声处理20 min，滤过，滤液浓缩至2 mL，作为供试品溶液。另取盐酸黄柏碱对照品，加甲醇制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3～5 μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷－甲醇－水(30∶15∶4)的下层溶液为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试液色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点［2］。

3.2.4 冰片 取本品5片，加水5 mL搅匀，用乙醚20 mL振摇2min，分取乙醚，残渣加1%香草醛硫酸溶液1～2滴，即显紫色。

3.2.5 阿昔洛韦 取本品5片，加水10 mL，搅匀，振摇，滤过，取滤液加氨制硝酸银试液数滴，即产生白色絮状沉淀。

3.3 阿昔洛韦的含量测定

3.3.1 最大吸收波长的测定 精密称取阿昔洛韦2.0 mg，加蒸馏水溶解并稀释至50 mL.另按处方比例精密称取PVA17－18、CMC－Na及其他组分，用蒸馏水溶解制成适宜浓度的溶液，分别将上述两种溶液用紫外可见分光光度计在200～400 nm波长范围内进行扫描，结果表明阿昔洛韦在252 nm处有最大吸收，而在此波长下处方中其他组分无干扰，故选定252nm为测定波长。

3.3.2 标准曲线的制备 精密称取经105℃干燥至恒重的阿昔洛韦10 mg，置100 mL容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，然后精密吸取适量置量瓶中，用蒸馏水稀释成每1 mL含阿昔洛韦 2.0、4.0、8.0、12.0、15.0 mg 的溶液，在 252 nm 波长处测定吸收度。以吸收度(A)对浓度(C)进行直线回归，得回归方程为:A= －0.0157+0.0532C，r=0.9993。线性范围为 2.0 ～15.0 μg· mL－1。

3.3.3 样品含量测定 取6片药膜，剪碎，置于500 mL蒸馏水中，37℃恒温水浴搅拌至完全溶解，过滤，取续滤液5 mL稀释至100 mL以同批空白膜为对照，用紫外分光光度计测定252 nm波长下的吸光度，根据标准曲线求出阿昔洛韦的浓度，然后算出每片药膜中阿昔洛韦的平均含量。共测定3批，结果见表1。

表1 药膜中阿昔洛韦含量测定结果

3.3.4 回收率试验 按处方比例精密称取阿昔洛韦及其他组分适量，制成药膜，依照样品含量测定方法测定阿昔洛韦的含量，每个样品测定3次，取平均值，计算回收率，结果见表2。

表2 回收率试验结果(n=5)

3.4 重量差异限度 取药膜20片，精密称定总重量，求得平均片重，并分别称得每片重量，每片重量与平均片重比较，结果符合要求即超出±15%重量差异限量的膜片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍［3］。

3.5 稳定性考察 取本品3批，密封避光恒温(25℃)贮存9个月，外观无明显变化，并且每月取样测定阿昔洛韦含量，结果阿昔洛韦含量均在膜剂的合格范围内。

4 讨论

本课题以黄连、黄芩苷、黄柏、苦参、冰片等中药及其提取成分，配以抗病毒的阿昔洛韦，以PVA17－18和CMC－Na等高分子材料为膜材，制成复方双层缓释药膜。该膜剂中黄连、黄柏均含有小檗碱，现代药理实验小檗碱对革兰阳性和阴性细菌、流感病毒、沙眼衣原体、阿米巴原虫、真菌均有较强的抑制作用［4］。黄芩苷具有抗菌、抗炎和抗过敏的作用，该膜剂还克服了中、西药单方、单层膜药效低，药物易流失的缺点，真正起到缓释的作用，持久发挥药效。

［1］王剑，金国强.小儿手足口病中西医结合治疗的新思路［J］.世界中西医结合杂志，2008，3(1):53 －54.

［2］张香菊，龚子东.黄柏口腔膜剂的制备及质量控制［J］.河南中医学院学报，2007，22(3):37 －38.

［3］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版(二部)［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:719.

［4］王晓燕，景鹏.HPLC测定妇科止带片中盐酸小檗碱的含量［J］.中成药，2006，28(2):280 －282.