卡介菌多糖核酸辅助治疗肺结核的疗效观察

杨春，张幼萍（1.宁波北仑区人民医院感染科，浙江宁波315800；.宁波北仑区人民医院保健科，浙江宁波315800）

近年来，肺结核病的短程化疗得到了广泛应用，在我国结核病控制中发挥了重要作用，但部分病例的治疗效果仍不满意，其中有结核菌耐药的原因，也与部分人群免疫低下有关[1]。最新研究[2]认为，肺结核病的发生、发展与人体的免疫状态密切相关。为此，笔者采用新型免疫调节剂——卡介菌多糖核酸辅助治疗肺结核，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2007年10月－2010年10月116例肺结核患者。所有病例均符合：痰液厚涂片抗酸杆菌阳性，性别不限，年龄18～65岁，体重55kg以上，肝、肾功能和血象检查正常，无精神、神经疾病，无过敏体质，非妊娠或哺乳期妇女，患者本人知情同意。将符合标准的患者随机均分为治疗组和对照组，各58例。2组年龄、病程、临床症状（咳嗽、咯痰、咯血、低热、盗汗、乏力、消瘦）、X线胸片中空洞大小等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均采用目前卫生部推荐的肺结核痰液厚涂片抗酸杆菌阳性患者常规的2HRZE/4HR化疗方案，进行抗结核治疗，qd，顿服，强化期用HRZE，疗程为2个月，巩固期用HR，疗程为4个月；治疗组在与对照组相同化疗方案的同时给予卡介菌多糖核酸（浙江万马药业有限公司），每次1支（卡介菌多糖0.35mg，核酸不低于30μg），每周3次，肌肉注射。2组均3个月为1个疗程，共1个疗程。

1.3 疗效判定标准

按2006年中华医学会结核病学会修订的标准对病灶变化进行评价，并观察、记录治疗期间的不良反应发生情况。（1）痰菌检查：每月痰涂片查抗酸杆菌2次，化疗开始前痰培养+药物敏感试验1次。以痰涂片阴性且不再复阳为转阴标准。2个月后痰涂片仍阳性者再做痰培养+药物敏感试验1次。（2）X线检查：治疗前及治疗后第2、3、4、6个月末各拍胸片1次，部分患者加做胸部CT证实。病灶吸收情况：“明显吸收”为病灶吸收≥1/2原病灶；“吸收”为病灶吸收＜1/2原病灶；“不变”为病灶无明显改变；恶化为病灶扩大播散。空洞改变情况：“闭合”为空洞闭合消失；“缩小”为空洞缩小≥1/2原空洞直径；“不变”为空洞缩小或增大＜1/2原空洞直径；“增大”为空洞增大≥1/2原空洞直径。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 11.0软件进行统计、分析，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效比较

治疗组显效40例（69.3%），有效16例（27.2%），无效2例，总有效率为96.5%；对照组显效15例（25.6%），有效39例（68.9%），无效4例，总有效率为94.5%。治疗组显效率明显高于对照组（P＜0.01），但2组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.22 组痰结核菌转阴情况比较

治疗组转阴56例，转阴率为96.5%；对照组转阴52例，转阴率为89.8%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.01），详见表1。

表1 2组痰结核菌转阴情况比较（n）Tab 1 Comparison of sputum negative conversion between 2groups（n）

2.3 2组结核病灶吸收情况比较

6个月时，治疗组X线病灶吸收好转51例，吸收好转率为88%；对照组吸收好转42例，吸收好转率为72%，详见表2。

表22 组结核病灶吸收情况比较（n）Tab 2 Comparison of the absorption of tuberculosis between 2groups（n）

2.4 2组肺结核空洞闭合情况比较

2组肺结核空洞病例均为17例，闭合时间在治疗中的前3个月有明显差异，治疗组明显优于对照组（P＜0.05）；在疗程结束后，2组的空洞闭合率均为82.3%，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 2组肺结核空洞闭合情况比较（n）Tab 3 Comparison of tuberculosis cavity closure between 2groups（n）

2.5 不良反应

2组不良反应发生情况相近，均为2例，主要表现为腹胀、食欲减退、皮疹和便秘，经对症处理后消失。治疗组中未见与卡介菌多糖核酸有关的不良反应发生。

3 讨论

卡介菌多糖核酸是卡介菌去蛋白质后提取的有效成分，是一种非特异性的免疫调节剂，具有广泛的免疫调节作用；其不但具有激活人体单核细胞，促进T淋巴细胞和巨噬细胞产生白细胞介素2、γ干扰素的功能，而且还能刺激机体产生大量的免疫球蛋白G（IgG）抗体[3]。研究[4]发现，外源性的卡介菌核糖核酸能够明显改善免疫低下人群的病理状态，提高生存率及生存时间，尤其是在控制结核菌感染的传播扩散，保护易感人群中发挥重要的作用。

目前，结核病治疗的两大主要途径：一是开发和应用抗结核新药；二是应用免疫、基因治疗[5]。机体的免疫状态与结核病的发生、发展和转归密切相关，机体免疫状态低下时（主要是细胞免疫），体内初染时残留的处于潜伏期的结核菌再次激活，导致成人结核病的发生。有学者[6]对肺结核患者的细胞免疫功能作了检测，发现代表辅助性和诱导性的T淋巴细胞亚群CD4明显降低，而代表抑制性和细胞毒性的T淋巴细胞亚群CD8却明显升高，使CD4/CD8比值也显著下降[3]。CD4的减少，使其辅助和诱导产生的淋巴因子、白细胞介素2、γ干扰素，辅助B细胞产生抗体的功能减弱，而CD8增加和CD4/CD8降低，使细胞毒T细胞增加和活化，抑制机体免疫，自然杀伤（NK）细胞下降，导致肺结核的发生和病情恶化。反之，如果采取一定的措施，使机体的CD4增加，CD8减少，CD4/CD8比值增加，即有可能使机体白细胞介素2、γ干扰素增加，NK细胞活力增加，从而使细菌受到抑制、包裹、吞噬甚至消失，使组织修复。免疫治疗就是应用免疫调节剂来调节免疫功能，达到治疗的目的。

抗结核化疗是结核病的首选和基础治疗，卡介菌核糖核酸是一种很好的免疫调节剂，应用于结核患者的辅助治疗，在有效地抗结核化学治疗的基础上，对患者予以免疫调节剂，以改善低下的免疫功能，从而取得较理想的治疗效果。卡介菌多糖核酸对空洞闭合的良好作用提示其还能激活机体的修复功能，由于空洞壁、干酪灶是结核菌的藏身之处，常是复发的根源，所以卡介菌多糖核酸的应用有可能对减少结核病的复发有一定作用。而卡介菌多糖核酸使肺结核患者的C3水平升高、IgG水平降低的作用可使其机体抵抗力增加，合并其他细菌感染的机会减少。

本研究结果提示，卡介菌多糖核酸辅助治疗肺结核痰菌转阴率、病灶吸收率分别为96.5%、88.0%，明显优于对照组的89.8%、72.0%（P＜0.01）。应用卡介菌多糖核酸辅助治疗肺结核，其显效率、痰菌转阴率、病灶吸收率明显优于未应用卡介菌多糖核酸的对照组，表明卡介菌多糖核酸辅助治疗肺结核可能具有多种优点。另一方面，总有效率差异无显著性、疗程结束后2组的空洞闭合率差异无统计学意义（P＞0.05），也表明规范的抗痨治疗仍然是治愈肺结核的基本原则。

[1] Desvignes L，Ernst JD.Interferon-gamma-responsive nonhematopoietic cells regulate the immune response to mycobacterium tuberculosis[J].Immunity，2009，31（6）：974.

[2] Matsunaga I，Moody DB.Mincle is a long sought receptor for mycobacterial cord factor[J].J Exp Med，2009，206（13）：2865.

[3] Sadagopal S，Braunstein M，Hager CC，et al.Reducing the activity and secretion of microbial antioxidants enhances the immunogenicity of BCG[J].PLoS One，2009，4（5）：e5531.

[4] 雷建平.CD4+CD8+双阳（DP）T细胞与结核病及卡介苗治疗相关性研究[J].中国科技成果，2009，10（6）：58.

[5]da Fonseca DM，Silva CL，Wowk PF，et al.Mycobacterium tuberculosis culture filtrate proteins plus CpG oligodeoxynucleotides confer protection to mycobacterium bovis BCG-primed mice by inhibiting interleukin-4secretion[J].Infect Immun，2009，77（12）：5311.

[6] Olmos S，Stukes S，Ernst JD.Ectopic activation of mycobacterium tuberculosis-specific CD4+T cells in lungs of CCR7-/-mice[J].J Immunol，2010，184（2）：895.