培美曲塞联合吉西他滨治疗晚期转移性乳腺癌的疗效

芦 珊

（江西省肿瘤医院内三科，南昌 330029）

乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，有50%的乳腺癌患者诊断时即为晚期，应用常规的全身化疗、内分泌治疗及放疗，中位生存期仅为 18～24个月[1]。在我国，其发病率升高，而死亡率下降，应归于多年来新药的不断出现，尤其是蒽环类及紫衫类药物的普遍应用。随着对蒽环类及紫衫类药物耐药，治疗失败的晚期乳腺癌增多，选择更好的二线解救方案非常必要。吉西他滨和培美曲塞单药均对乳腺癌有效，且国内外多项试验结果显示，两药联合有协同作用[2－5]。本研究通过对培美曲塞联合吉西他滨治疗多次化疗失败的晚期乳腺癌的临床疗效及不良反应进行分析，以期获得治疗晚期乳腺癌新的思路和方法。

1 资料和方法

1.1 病例资料

2010年2月至2012年6月江西省肿瘤医院收治50例晚期转移性乳腺癌患者，均为女性，年龄33～68岁，中位年龄53岁，均经病理证实。其中淋巴结转移36例，肺转移15例，骨转移9例，胸壁转移6例，肝转移5例。所有患者均曾使用蒽环类及紫衫类药物治疗失败，有影像学可测量或可评估的病灶，之前未接受吉西他滨和培美曲塞的化疗；预计生存时间＞3个月；血常规、肝肾功能及心电图正常；均签署治疗同意书。

1.2 治疗方法

吉西他滨（哈尔滨誉衡药业股份公司，批号：100331）1 000 mg·m-2，静脉注射，第 1、8 天；培美曲塞（江苏豪森药业股份有限公司，批号：100501）500 mg·m-2，静脉注射，第 1天（注射完吉西他滨后90 min）；同时补充叶酸及维生素B12支持，地塞米松预处理，减少皮疹发生。每21 d为1周期，所有病例均接受至少2周期的治疗。

1.3 疗效及不良反应评价标准

根据RECIST1.0标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。 以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。疾病进展时间（TTP）为从开始化疗至出现病情进展的时间。不良反应按照美国国立癌症研究所NCI抗癌药物不良反应分度标准分为Ⅰ—Ⅳ度。每周复查肝肾功能、心电图及1～2次血常规。每2周期进行疗效评价、复查影像学检查及测量病灶。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件包进行数据处理，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，分类资料均以百分比进行描述。

2 结果

2.1 近期疗效

50例患者均可评价疗效，共完成224个周期的化疗，中位治疗5个周期（2～8个周期）。全组CR 1例（2%），PR 11 例（22%），SD 9 例（18%），PD 29 例（58%）。 RR 24%（12/50），DCR 42%(21/50)。

2.2 生存期

本组患者TTP为2.2～11个月，中位TTP为4.1个月；生存期（OS）为3.8～28.5个月，中位OS为11.7个月。见封四图1-2。

2.3 不良反应

Ⅲ—Ⅳ度不良反应主要为骨髓抑制，其中粒细胞减少32例（64%），血小板减少12例（24%），给予G-CSF升白细胞，IL-11升血小板处理后恢复正常，有可逆性。其次表现为疲乏6例（12%），恶心、呕吐4例（8%），皮疹3例（6%）等，对症处理后恢复正常。未出现因不能耐受的不良反应而终止治疗。50例患者不良反应发生情况及分级见表1。

表1 50例患者不良反应发生情况及分级

3 讨论

我国女性乳腺癌的发病率和死亡率正呈逐年上升势头，据统计，全国每年有4万多妇女死于本病，乳腺癌已成为严重威胁我国女性生命的严重疾病之一[5]。随着蒽环类及紫衫类药物在乳腺癌辅助治疗及一线解救治疗的广泛应用，给多数患者带来生存受益，但仍有20%～30%的患者出现耐药复发。对于耐药的转移性乳腺癌患者，二线的解救化疗暂无标准的化疗方案。为此，笔者尝试应用培美曲塞联合吉西他滨治疗化疗失败的晚期转移性乳腺癌，结果令人满意。

培美曲塞是一种新型抗叶酸药，能够抑制叶酸代谢过程中多个生物酶，从而抑制嘧啶和嘌呤生物的合成，达到抑制肿瘤的作用。已批准联合顺铂用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤，单药二线治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌[1]，一线用于非鳞癌非小细胞肺癌的维持治疗。针对乳腺癌、胰腺癌、结肠癌及头颈部肿瘤等多种实体瘤表现出抗瘤活性[6]。其主要毒性为骨髓抑制，皮疹和黏膜炎。有研究表明，补充叶酸及维生素B12可明显改善培美曲塞的相关毒性[6]。

国外的多个Ⅱ期临床试验肯定了培美曲塞在晚期乳腺癌中的疗效。M.Spielmann等[2]一项Ⅱ期临床试验采用培美曲塞600 mg·m-2，每3周1次的方案用于既往接受过蒽环类和紫杉类治疗的进展期乳腺癌患者，总缓解率26%，中位有效期5.4个月，总生存期12.8个月。A.Garin等[3]一项Ⅱ期临床试验应用培美曲塞联合卡铂治疗50例初治局部晚期或转移性乳腺癌，总有效率54%，中位有效期11.1个月，中位无疾病进展时间10.3个月，不良反应轻，易于耐受。C.X.Ma[4]等一项Ⅱ期临床试验使用培美曲塞联合吉西他滨治疗59例既往接受过蒽环类和紫杉类治疗的转移性乳腺癌患者，总缓解率24%，中位生存时间10.3个月，中位无疾病进展时间3.7个月。国内也开展了多个培美曲塞在晚期乳腺癌治疗的临床试验，疗效确切，不良反应小。仇金容等[5]应用培美曲塞联合卡培他滨治疗蒽环类药物失败的晚期乳腺癌患者，总有效率27.8%，临床控制率61.1%，不良反应主要为皮疹、胃肠道反应等。

针对蒽环类和紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者，培美曲塞及吉西他滨均为有效的二线选择药物。但单药治疗有效率不高，仅有15%～20%，中位进展时间3～8个月。二者联合方案，协同增效，能明显提高总缓解率，延长总生存期，获得更大的临床受益，且不良反应尚能耐受。基于以上考虑，本研究采用培美曲塞联合吉西他滨方案，有效率24%，疾病控制率42%，中位TTP为4.1个月，中位OS为11.7个月，比张玺炜等[7]报道的美曲塞联合顺铂治疗晚期转移性乳腺癌中位TTP 4个月，中位OS 8个月长，结果满意。尽管出现了Ⅲ—Ⅳ度的骨髓抑制，给予升白细胞，升血小板处理后均能恢复正常，有可逆性。给予叶酸、维生素B12及地塞米松预处理后，皮疹及黏膜炎发生率低，易于耐受。

综上所述，培美曲塞联合吉西他滨治疗蒽环类及紫杉类治疗失败的晚期转移性乳腺癌能够提高患者生存率，延长总生存期，改善生活质量，疗效确切，毒性反应轻可以耐受，值得临床进一步探索与推广，使肿瘤患者取得最大的临床获益。

[1] Cohen M H，Johnson J R，Wang Y C，et al.FDA drug approval summary：pemetrexed forinjection （Alimta）for the treatment of non-small cell lung cancer[J].Oncologist，2005，10（6）：363-368.

[2] Spielmann M，Martin M，Namer M，et al.Activity of pemetrexed （ALIMTA，Multitargeted Antifolate，LY231514）in metastatic breast cancer patients previously treated with an anthracycline and a taxane：an Interim Analysis[J].Clin Breast Cancer，2001，2（1）：47-51.

[3] Garin A,Manikhas A，Biakhov M，et al.A phaseⅡ study of pemetrexed and carboplatin in patients with locally advanced or metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2008，110（2）：309-315.

[4] Ma C X，Steen P,Rowland K M，et al.A phaseⅡ trial of a combination of pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer：an NCCTG study [J].Ann Oncol，2006，17（2）：226-231.

[5] 仇金容，卢凯华，王健，等.培美曲塞联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的近期疗效观察[J].临床和实验医学杂志，2008，7（12）：69-70.

[6] Oettle H，Richards D，Ramanathan R K，et al.A phase Ⅲtrial of pemetrexedplus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectableor metastatic pancreatic cancer[J].Ann Oncol，2005，16（10）：1639-1645.

[7] 张玺炜，高洪元，储冬英，等.培美曲塞联合顺铂方案治疗蒽环类及紫衫类治疗失败的晚期转移性乳腺癌的初步研究[J].中国癌症杂志，2009，19（9）：697-700.