甲氨蝶呤治疗多发性肌炎/皮肌炎的系统评价

田小兰，王冬雪，王国春

(1．北京协和医学院 研究生院，北京 100730；2．中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029)

甲氨蝶呤治疗多发性肌炎/皮肌炎的系统评价

田小兰1，王冬雪1，王国春2*

(1．北京协和医学院 研究生院，北京 100730；2．中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029)

目的：总结和评价甲氨蝶呤（MTX）在多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）治疗中的有效性和副作用。方法：选择美国国立医学图书馆的Pubmed数据库、中国期刊全文数据库 （CNKI）和万方数据库，文献发表时间截止至2011年8月， 英文检索词为 “myositis” 或 “dermatomyositis” 或 “polymyositis” 或 “inflammatory myositis”和“methotrexate”，获取文献398篇；中文检索关键词“肌炎”和“甲氨蝶呤”，获取文献4篇，手工检索获取文献1篇。通过阅读摘要选择148篇文献进一步阅读全文。结果：纳入文献16篇，病例359例，其中包括随机对照试验研究 4 篇（n=161）、前瞻性研究 1 篇（n=6）、回顾性研究 8 篇（n=176）和个案总结 3 篇（n=16）。综合文献，MTX 治疗PM/DM，尤其是难治性肌炎有确定疗效。MTX与硫唑嘌呤（AZA）和环孢素A（CyA）相比，安全性更好。结论：MTX是PM/DM治疗中重要的二线药物，治疗PM/DM有效性确定，早期应用对于难治性PM/DM治疗意义较大。MTX联合激素治疗优于激素单独治疗，副作用常见但耐受性好。

多发性肌炎；皮肌炎；甲氨蝶呤；系统评价

Author’s addressGraduate School，Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)是一种较少见的以侵犯骨骼肌为主的自身免疫性疾病，可累及肌肉、皮肤、肺、消化道等多个脏器，其临床表现复杂，患者多因肺间质病变、肿瘤等并发症死亡[1]。糖皮质激素对炎性肌病的治疗作用毋庸置疑，但激素维持量较大，减量过程病情易复发，合并严重脏器损害的患者需加用免疫抑制剂治疗。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、硫唑嘌呤 （azathioprine，AZA） 和环孢素A（ciclosporin A，CyA）等免疫抑制剂作为肌炎治疗的二线药物，可改善疾病预后并减少激素用量和长期副作用。

MTX是一种叶酸类似物，具有抗肿瘤及免疫抑制和抗炎作用。它可与二氢叶酸还原酶结合阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸合成，造成RNA、DNA合成原料耗竭而发挥细胞毒效应[2,3]。MTX主要经肾脏排泄，主要副作用有胃肠反应、肝毒性、肺损伤、骨髓抑制以及皮肤黏膜损害等。MTX于20世纪60年代末开始应用于炎性肌病治疗，最初经验性治疗剂量为50mg/周，后由于经常出现停药后病情复发及严重肺部并发症，其使用一度减少。此后，不断有文献支持小剂量MTX治疗在肌炎治疗中良好的疗效和安全性，MTX的小剂量疗法(≤30mg/周)逐渐广为接受[4]。MTX广泛应用于PM/DM治疗，然而，MTX联合糖皮质激素治疗是否优于激素单独治疗，以及MTX和其他免疫抑制剂在肌炎治疗中的优劣比较，目前尚无确切结论[5]。因此，本文系统分析1966年至今MTX治疗肌炎的中英文文献，旨在回答以上临床普遍关注的问题。

1 材料与方法

1.1 文献检索和选择

选择美国国立医学图书馆的Pubmed数据库，中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库，文献发表时间自各数据库文献收录起始时间截止至2011年8月1日，英文检索词为 “myositis”或“dermatomyositis”或“polymyositis”或“inflammatory myositis”和“methotrexate”，获取文献 398 篇；中文检索关键词“肌炎”和“甲氨蝶呤”，获取文献4篇，手工检索获取文献1篇。由2名研究者独立筛选文献信息及临床试验，统一记录试验方法及结果。通过阅读所有文献摘要，排除不相关文献218篇，同时排除不提供英文摘要的非英文文献37篇，共纳入148篇文献阅读全文，筛选后进行系统评价。检索及筛选流程见图1。

纳入标准：所有关于MTX治疗PM/DM临床研究的文献均被纳入，并进一步阅读摘要和全文进行筛选。排除标准：阅读所有文献摘要，排除非相关文献及不提供英文摘要的非英文文献，排除病例数≤2的个案报道。

1.2 检索结果

按照上述检索和筛选策略，共纳入148篇文献进行全文阅读，排除非相关文献85篇，排除病例数≤2的个案报道47篇，筛选出16篇文献纳入定性系统评价，总病例数359例（见图1）。其中包括随机对照试验 （randomized controlled trial，RCT） 4 篇（n=161），前瞻性研究 1 篇（n=6），回顾性研究 8 篇（n=176），个案总结 3 篇（n=16）。

2 结果

2.1 MTX治疗PM/DM的有效性

纳入系统评价的文献中，共有4项RCT试验，实验设计详见表1。其中，Vencovsky等[6]的研究2组患者分别接受MTX和CyA治疗，MTX组肌肉耐受性和功能联合评分显著改善，2组臂力改变无显著差异。Villalba等[7]的MTX+AZA联合口服和MTX静脉交替治疗试验中，第一阶段联合口服治疗和静脉治疗组改善率分别为80%和44.4%，第二阶段总体改善率联合口服治疗组更高，说明MTX+AZA联合口服治疗较单独MTX静脉治疗效果好。Miller等[8]的研究中，AZA和MTX治疗组的患者肌力改善程度相当，但是MTX副作用相对较小，在肌炎治疗中可能更有优势。沈凌汛等[9]的研究中，MTX+强的松（prednisone，P）组和 P组肌力均有改善，组间无统计学差异，MTX+P组肌酶下降更明显。提示联合MTX+P较单用激素疗法相比能够使肌酶更快地下降，对PM/DM有更好的近期疗效。Hengstman等[10]的MTX+英夫利昔单抗治疗肌炎的研究中，仅有2例患者到达试验终点并且病情有改善，参考意义较小。8项回顾性研究和3篇病例总结中，共包括192例患者，治疗方案分别是口服 （n=155）或静脉注射 （n=37）MTX与激素合用。其中，病情缓解或部分缓解者152例（79.2%），提示MTX联合激素治疗肌炎疗

效确定。

表 1 甲氨蝶呤治疗多发性肌炎/皮肌炎的文献评价

MTX对难治性肌炎有积极的治疗作用。4项RCT研究纳入的161例患者中，Villalba等[7]的研究中30例（18.6%）是难治性肌炎患者，总体治疗有效率为63.2%，另外一项研究中36例（22.4%）为病情较重且处于活动期的肌炎患者[6]，MTX治疗后患者临床表现及相关检验指标均有明显改善。所有回顾性研究和病例总结数据提示，至少97例（50.5%）患者试验前接受过中至大剂量糖皮质激素治疗无效或反应不佳，23例（12.0%）患者此前使用过其他免疫抑制剂无效，符合难治性肌炎的标准。其中，有多个试验提示MTX联合糖皮质激素治疗能协助激素较快而安全的减量[4，12]。此外，Kasteler、Zieglschmid-Adams 等[12，13]的 研 究 显示了MTX对肌炎皮肤损害的治疗作用。

2.2 MTX与其他免疫抑制剂的疗效比较

3项RCT试验比较了MTX与其他免疫抑制剂治疗PM/DM疗效及安全性差异。Villalba等[7]的研究中，MTX+AZA联合口服治疗较单独MTX静脉治疗效果好。另一项研究中[8]，AZA和MTX治疗改善肌力效果相当，但是MTX副作用相对较小，在肌炎治疗中可能更有优势。Vencovsky等[6]的研究中，CyA治疗组和MTX治疗组有效性无显著差异。对于部分预后评价的临床指标和CK下降方面，MTX可能较CyA有轻微优势。从长期副作用来看，CyA要比MTX明显[14]。

2.3 MTX治疗PM/DM的副作用

MTX的主要副作用有胃肠反应、肝毒性、肺损伤、骨髓抑制以及皮肤黏膜损害等，其中最常见的是口腔炎。Vencovsky等[6]的研究中，17例患者中4例因严重药物副作用退出试验，7例有轻度副作用。Villalba等[7]的研究中，单独应用MTX静脉组耐受性较MTX+AZA合用组佳。共有28例患者参加口服联合治疗，其中6例由于胃肠道副作用缩短了治疗时间，1例因卡氏肺囊虫肺炎致死；26例接受MTX静脉治疗患者中4例出现副作用。肝酶升高，感染和胃肠反应在口服和静脉MTX治疗中均常见。Miller等[8]的研究结果提示MTX较AZA副作用相对较小。沈凌汛等[9]的研究中，MTX组35例患者中11人次出现副作用。在可获取药物副反应资料的312例患者中，共有115例 （36.9%）患者出现副反应，其中29例（9.3%）因严重副反应导致停药。其中胃肠反应25例（8.0%），口腔炎和溃疡16例（5.1%），肺部疾病7例（2.2%，其中2例因肺部感染死亡），白细胞下降、脱发各7例（2.2%），肝功损害、高血压、轻度肝纤维化、全身不适、嗜睡、月经减少均为2例，腿部溃疡、放射性肠炎、肠穿孔、皮疹、皮肤瘀斑、胸壁软组织脓肿、输液反应和皮肤感染各1例。

3 讨论

本文对MTX治疗PM/DM的多项临床研究进行系统评价和总结，显示MTX作为PM/DM治疗的重要二线药物，治疗肌炎有效性确定，在疾病早期应用能更好的改善难治性肌炎[6，7]或肌炎合并皮肤损害[12，13]患者病情及预后，MTX与糖皮质激素合用优于激素单独治疗，安全性较AZA和CyA好，常见副作用较轻，多数可耐受。

本文总结的4项RCT研究中，MTX治疗均可改善PM/DM病情，使患者各项临床、实验室及预后指标好转。关于MTX联合激素治疗是否优于激素单独治疗，结果提示MTX较AZA和CyA的疗效优势并不明显，但安全性较好，综合考虑药物效价比，我们更倾向于优先选择MTX作为起始免疫抑制剂治疗。遗憾的是，CTX作为当前肌炎治疗常用的免疫抑制剂之一，目前没有RCT研究比较MTX与CTX治疗PM/DM的疗效差异。

也有其他学者对MTX治疗肌炎的副作用进行总结。Zieglschmid-Adams等[12]总结的57例患者中，54%出现MTX药物副作用。其中口腔炎最常见（25%），白细胞减少症次之(7%)，其次是肺部并发症（5.3%）。目前MTX治疗PM/DM常用剂量集中在10～25mg/周，大剂量疗法使用少，因此相关的严重副作用有所减少。本文总结的临床资料中，副作用常见，但大部分程度较轻可耐受。最常见副作用为胃肠反应、口腔炎，总体副反应发生率较此前文献[12]总结比例低。其中，肺部疾病发病率为2.2%，但有2例患者死于肺部感染。MTX相关的肺部副反应应引起我们的关注，因为有报道称MTX还可导致急性肺泡炎[6]，致死率高，因此对于已合并肺间质疾病的PM/DM患者，虽然没有指南提出其是MTX使用禁忌证，但需谨慎使用。其中一项研究中[12]，10例患者中高达7例出现MTX相关副作用，4例肝活检患者中，2例有轻度肝纤维化。这2例患者此前均有类固醇性糖尿病，1例肥胖。这提示我们对于肌炎患者，尤其是伴有糖尿病和肥胖等疾病的患者应密切监测肝脏毒性反应。转氨酶升高既可以是肌炎活动的表现，同时又可能提示MTX肝损害，需注意鉴别。MTX临床使用中已常规定期监测血常规、肝肾功能、胸片和肺功能等指标。

4 本研究的局限性

PM/DM发病率相对较低，缺乏高质量的RCT试验证据是该病循证医学面临的一个主要问题。本文仅纳入RCT实验和病例数较多的回顾性研究，Van de Vlekkert等[21]对 PM/DM 治疗个案进行总结，认为大部分个案报道质量可疑，其系统评价意义不大，故本文未纳入个案报道。炎性肌病循证医学证据较难获取的另一个主要障碍，是肌炎预后评价缺乏统一标准。例如，本文评价文献不同试验中患者预后的评价指标选择差异显著，给预后判断的归纳增加了难度。

5 结论

基于目前的证据，MTX作为PM/DM治疗中重要的二线药物，治疗PM/DM有效性确定，早期应用对于难治性PM/DM治疗意义较大。MTX联合激素治疗优于激素单独治疗，与AZA和CyA相比，在安全性方面有一定优势。副作用常见但耐受性好。

[1]Marie I，Hachulla E，Cherin P，et al.Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis[J].Arthritis Rheum，2002，47(6)：614-622.

[2]Cronstein BN.The mechanism of action of methotrexate[J].Rheum Dis Clin North Am，1997，23(4)：739-755.

[3]Braun J and Rau R.An update on methotrexate[J].Curr Opin Rheumatol，2009，21(3)：216-223.

[4]NewmanED andScottDW.Theuseoflow-doseoral methotrexate in the treatment of polymyositis and dermatomyositis[J].J Clin Rheumatol，1995，(2)：99-102.

[5]Choy EH and Isenberg DA.Treatment of dermatomyositis and polymyositis[J].Rheumatology(Oxford)，2002，41(1)：7-13.

[6]Vencovsky J，Jarosova K，Machacek S，et al.Cyclosporine A versus methotrexate in the treatment of polymyositis and dermatomyositis[J].Scand J Rheumatol，2000，29(2)：95-102.

[7]Villalba L，Hicks JE，Adams EM，et al.Treatment of refractory myositis：a randomized crossover study of two new cytotoxic regimens[J].Arthritis Rheum，1998，41(3)：392-399.

[8]Miller J，WYSS and BRF WJ.Randomised double blind controlled trial of methotrexate and steroids compared with azathioprine and steroids in the treatment of idiopathic inflammatory myopathy[J].J Neurolog Sci，2002，199(Suppl 1)：s53.

[9]沈凌汛，刘巧红，黄安斌，等.以泼尼松为主联合治疗多发性肌炎和皮肌炎 32 例[J].医药导报，2004，23(4)：2.

[10]Hengstman GJ，De Bleecker JL，Feist E，et al.Open-label trial of anti-TNF-alpha in dermato-and polymyositis treated concomitantly with methotrexate[J].Eur Neurol，2008，59(3-4)：159-163.

[11]Malaviya AN，Many A and Schwartz RS.Treatment of dermatomyositiswith methotrexate[J].Lancet，1968，2(7566)：485-488.

[12]Zieglschmid-Adams ME，Pandya AG，Cohen SB，et al.Treatment of dermatomyositis with methotrexate[J].J Am Acad Dermatol，1995， 32(5Pt1)：754-757.

[13]Kasteler JS and Callen JP.Low-dose methotrexate administered weekly is an effective corticosteroid-sparing agent for the treatment of the cutaneous manifestations of dermatomyositis[J].J Am Acad Dermatol，1997，36(1)：67-71.

[14]ZachariaeH.Renaltoxicityoflong-term cyclosporin[J].Scand J Rheumatol，1999，28(2)：65-68.

[15]Brandao M and Marinho A.Idiopathic inflammatory myopathies：definition and management of refractory disease[J].Autoimmun Rev，2011，10(11)：720-724.

[16]Joffe MM，Love LA，Leff RL，et al.Drug therapy of the idiopathic inflammatory myopathies：predictors of response to prednisone，azathioprine，and methotrexate and a comparison of their efficacy[J].Am J Med，1993，94(4)：379-387.

[17]Ramirez G，Asherson RA，Khamashta MA，et al.Adult-onset polymyositis-dermatomyositis：description of 25 patients with emphasis on treatment[J].Semin ArthritisRheum，1990，20(2)：114-120.

[18]Metzger AL，Bohan A，Goldberg LS，et al.Polymyositis and dermatomyositis：combined methotrexate and corticosteroid therapy[J].Ann Intern Med，1974，81(2)：182-189.

[19]Arnett FC，Welton JC，Zizic TM，et al.Methotrexate therapy in polymyositis[J].Ann Rheum Dis，1973，32(6)：536-546.

[20]Sokoloff MC，Goldberg LS and Pearson CM.Treatment of corticosteroid-resistantpolymyositiswith methotrexate[J].Lancet，1971，1(7688)：14-16.

[21]Van de Vlekkert J，Tjin-A-Ton ML，Hoogendijk JE.Quality of myositis case reports open to improvement[J].Arthritis Rheum，2004，51(1)：148-150.

[22]冯荣跃，于秀芹，冯浩.泼尼松联合甲氨蝶呤治疗多发性肌炎及皮肌炎的临床效果观察[J].临床军医杂志，2006，34(2)：2.

[23]Pautas E，Cherin P，Piette JC，et al.Features of polymyositis and dermatomyositis in the elderly：a case-control study[J].Clin Exp Rheumatol，2000，18(2)：241-244.

Methotrexate in the treatment of polymyositis/dermatomyositis：A qualitative systematic review

TIAN Xiao-lan，WANG Dong-xue，WANG Guo-chun//Journal of China-Japan Friendship Hospital，2012 Feb，26（1）：29－33

Objective：To summarize and evaluate published information on the effectiveness and adverse effects of methotrexate （MTX）in treating patients with polymyositis or dermatomyositis(PM/DM).Methods：A pubmed search from January 1966 to August 2011 was conducted with the specified search strategy，using“myositis”or“dermatomyositis”or“polymyositis”or“inflammatory myositis”and “methotrexate”as the docuterm，and also a search was conducted in CNKI and Wanfang Database for Chinese documents.In all，403 references were retrieved.We selected 148 of them to do the intensive reading by reading the abstracts.Results：Of the 16 articles selected （n=359），there were 4 randomized controlled trials of 161 patients，one prospective trial of 6 patients，8 respective studies of 176 patients，and 3 case series of 16 patients.MTX had confirmatory effectiveness in the treatment of PM/DM.Compared with azathioprine and ciclosporin A，the safety of MTX was more affirmative.Conclusion：As the important second-line therapy of PM/DM，MTX is effective confirmatively.It is quite meaningful to use MTX at the early stage of refractory myositis.MTX therapy in combination of corticosteroids is superior to steroid treatment alone.Side effects are common but well tolerable.

polymyositis；dermatomyositis；methotrexate；systematic review

R593.26

A

1001-0025（2012）01-0029-05

10.3969/j.issn.1001-0025.2012.01.009

2*本文通讯作者。

田小兰(1983－)，女，博士研究生。

2011－11－04

2011－12－22