6 种新型抗抑郁药的药物相互作用

汪春运

在老年性抑郁症中，三环抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂属老一代抗抑郁药，因为不良反应重而逐渐减少使用;新一代抗抑郁药中的选择性5-羟色胺回收抑制剂虽然不良反应小，但药物相互作用突出，业已受到相当的重视;其他新型抗抑郁药如文拉法辛、度洛西汀、米氮平、曲唑酮、瑞波西汀和安非他酮的药物相互作用较少受到关注，本文综述上述6 种药物的药物相互作用。

1 文拉法辛

1.1 其他药物影响文拉法辛浓度

文拉法辛主要经2D6 酶代谢，次要经3A4 酶代谢。理论上讲，影响这两种酶(尤其是影响2D6酶) 活性的药物，都可能影响文拉法辛血浓度。

1.1.1 西咪替丁增加文拉法辛血浓度 西咪替丁抑制2D6 和3A4 酶，理论上能增加文拉法辛血浓度。给男、女健康志愿者(18～41岁) 服文拉法辛50mg，每8小时一次达5 天，再服西咪替丁800mg/d 5 天，文拉法辛的达峰浓度增加60%［1］，清除率下降43%。

由于西咪替丁不显著影响文拉法辛的活性代谢物O-去甲文拉法辛的形成或清除，而循环O-去甲文拉法辛浓度比文拉法辛高，因此，西咪替丁仅轻度增加文拉法辛+O -去甲文拉法辛总浓度，故多数病人无需调整剂量［1］。但对控制较差的高血压、肝功能障碍和老人，这种轻度增加总浓度的效应可能较突出，联用宜谨慎［1］。

1.1.2 苯海拉明增加文拉法辛血浓度 苯海拉明抑制2D6 酶，理论上可增加文拉法辛血浓度。Yessine 等(2001) 征募15例男性志愿者，9例为2D6 酶强代谢者，6例为2D6 酶弱代谢者，给服文拉法辛18.75mg，每12小时1次，连续4次，间隔1 周，再服文拉法辛18.75mg 联合苯海拉明50mg，每12小时1次，连续4次。在强代谢组，苯海拉明降低文拉法辛的口服清除率2.4 倍;在弱代谢组，苯海拉明降低文拉法辛的口服清除率不明显，可能是弱代谢组进一步抑制2D6 酶的空间较小所致。因为文拉法辛费用较高，治疗指数宽;苯海拉明价廉，有镇静效应，既能改善抑郁症的晚间睡眠，又能提高文拉法辛血浓度，两者联用理论上对2D6 强代谢者能增效省钱，但实际有待证实。

1.1.3 奎尼丁增加文拉法辛血浓度 奎尼丁抑制2D6 酶，理论上能增加文拉法辛血浓度。Lessard 等给7例2D6 酶强代谢者和5例2D6 弱代谢者服文拉法辛18.75mg，每12小时1次，连续4次，间隔1 周，再服文拉法辛联合奎尼丁每12小时1次，连续4次，结果发现，在强代谢组，奎尼丁降低R-文拉法辛的口服清除率12 倍，降低S -文拉法辛的口服清除率4 倍［2］。

1.1.4 吸烟降低O -去甲文拉法辛血浓度 吸烟诱导1A2 酶。未闻对2D6 和3A4 酶有影响，故理论上不影响文拉法辛血浓度。但Reis 等(2002) 给635例住院或门诊病人服文拉法辛325～412.5mg/d，测定文拉法辛及其主要代谢物O-去甲文拉法辛、N -去甲文拉法辛和N，O -二去甲文拉法辛血浓度，结果发现，吸烟组比不吸烟组的O-去甲文拉法辛血浓度/剂量之比和N，O -二去甲文拉法辛血浓度/剂量之比显著为低［3］，可能因此而降低文拉法辛的功效。

1.1.5 酒精不影响文拉法辛血浓度 酒精经2E1 酶代谢，未闻对2D6 和3A4 酶有影响，理论上不影响文拉法辛血浓度。给男性健康受试者单次服酒精0.5g/kg，结果不显著影响文拉法辛或O-去甲文拉法辛的药动学。

1.2 文拉法辛影响其他药物浓度

文拉法辛轻度抑制2D6 和3A4 酶，不抑制1A2、2C19 和2C9 酶。理论上轻度增加经2D6 和/或3A4 酶代谢的药物血浓度。

1.2.1 轻度增加抗精神病药血浓度 利培酮主要经2D6 酶代谢，文拉法辛轻度抑制2D6 酶，理论上轻度增加利培酮血浓度。一项调查发现，同时服文拉法辛150mg/d 和单剂量利培酮1mg，利培酮转化为9 -羟利培酮轻度受抑制［4］。氟哌啶醇主要经3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制3A4酶，理论上轻度增加氟哌啶醇血浓度。实际上文拉法辛增加氟哌啶醇的曲线下面积无临床意义。

1.2.2 不影响米氮平血浓度 米氮平经1A2、2D6 和3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制2D6 和3A4 酶，理论上轻度增加米氮平血浓度，但实际上，文拉法辛联用米氮平相当安全。不过，文拉法辛和米氮平都增加去甲肾上腺素(NE) 能，有恶化精神病潜力，宜小心。

1.2.3 轻度增加丙咪嗪和去甲丙咪嗪血浓度丙咪嗪和去甲丙咪嗪主要经2D6 酶代谢，文拉法辛轻度抑制2D6 酶，理论上轻度增加丙咪嗪和去甲丙咪嗪血浓度。Albers 等给健康受试者服文拉法辛150mg/d，增加丙咪嗪的曲线下面积27%，增加去甲丙咪嗪的曲线下面积40%［4］。

1.2.4 不影响卡马西平血浓度 卡马西平主要经3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制3A4 酶，理论上轻度增加卡马西平血浓度。给16例男性健康志愿者(21～37岁) 服卡马西平200mg 一日二次达14 天，然后加服文拉法辛6 天，结果不显著增加卡马西平对3A4 酶的强诱导效应。

1.2.5 中度降低地西泮血浓度 地西泮主要经3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制3A4 酶，理论上轻度增加地西泮血浓度。给18例男性健康受试者(18～41岁) 服地西泮10mg，并多次服文拉法辛(50mg，每8小时一次) ，结果文拉法辛反而中度降低地西泮的曲线下面积(P=0.02) ，但无临床意义［5］。

1.2.6 不影响阿普唑仑血浓度 阿普唑仑主要经3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制3A4 酶，理论上轻度增加阿普唑仑血浓度。给受试者单次服阿普唑仑2mg，然后服文拉法辛37.5mg/d 达3 天，继服75mg/d 达6 天，再单次服阿普唑仑2mg，结果发现，文拉法辛仅降低阿普唑仑达峰浓度4%，缩短半衰期21%［5］。

1.2.7 不影响特非拉定血浓度 抗组胺药特非拉定主要经3A4 酶代谢，文拉法辛轻度抑制3A4酶，理论上轻度增加特非拉定血浓度。但实际上，服文拉法辛150mg/d 达稳态浓度，并不增加特非那定血浓度［4］。

1.2.8 不影响酒精血浓度 给健康男性受试者单次服酒精0.5g/kg 和文拉法辛，结果发现，文拉法辛不影响酒精的药动学［1］。在稳定服文拉法辛期间，也不恶化酒精引起的精神运动性或心理测量效应［1］。

2 度洛西汀

2.1 其他药物影响度洛西汀血浓度

度洛西汀主要经1A2 酶代谢，次要经2D6 酶代谢，也经2C19 酶代谢［6］。理论上讲，影响这3种酶(尤其是影响1A2 酶) 活性的药物，都能影响度洛西汀血浓度。

2.1.1 氟伏沙明增加度洛西汀血浓度 氟伏沙明重度抑制1A2 酶，轻度抑制2D6 酶，重度抑制2C19 酶，理论上高度增加度洛西汀血浓度。当氟伏沙明联合度洛西汀时，增加度洛西汀生物利用度43%～82%，达峰浓度1.4 倍，0→∽曲线下面积4.6 倍，且无重要安全顾虑，耐受良好。故推测，当氟伏沙明联合度洛西汀时，可降低度洛西汀用量，节省度洛西汀费用。

2.1.2 吸烟降低度洛西汀血浓度 吸烟诱导1A2 酶，理论上降低度洛西汀浓度。Fric 等(2008) 测定28例病人的度洛西汀血浓度，平均(52.0±67) μg/L(治疗浓度为20～80μg/L) ，其中8例吸烟者的血药浓度平均为(24.3±18.8)μg/L，比不吸烟者显著为低［7］。

2.2 度洛西汀影响其他药物浓度

度洛西汀抑制1A2［4］和2D6 酶［8］，理论上能增加经1A2 和/或2D6 酶代谢的药物浓度。

3 米氮平

3.1 其他药物影响米氮平血浓度

米氮平经1A2、2D6 和3A4 酶代谢，理论上讲，影响这3 种酶活性的药物都可影响米氮平血浓度。但如果只影响其中一条途径，未必能显著影响米氮平血浓度。

3.1.1 氟伏沙明增加米氮平血浓度 氟伏沙明重度抑制1A2 酶，轻度抑制2D6 酶，中度抑制3A4酶，理论上增加米氮平血浓度。最近一项报告证明，添加氟伏沙明50～100mg/d，增加米氮平血浓度3～4 倍［4］。

3.1.2 卡马西平降低米氮平血浓度 卡马西平重度诱导1A2 和3A4 酶，理论上明显降低米氮平血浓度。给健康受试者同时服米氮平和卡马西平，卡马西平显著降低米氮平血浓度［1］。

3.1.3 吸烟降低米氮平血浓度 吸烟诱导1A2酶，理论上降低米氮平血浓度。Lind 等(2009) 搜集95例抑郁症病人，服米氮平30mg/d 治疗4 周，结果发现，吸烟者组比不吸烟组显著降低S(+)-米氮平浓度、R(-) -N -去甲米氮平浓度和S(+) 米氮平浓度/R(-) 米氮平浓度的比值［9］。

3.2 米氮平影响其他药物血浓度

米氮平像西酞普兰一样，轻度抑制2D6 酶，而不抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶。理论上讲，米氮平能轻度增加经2D6 酶代谢的药物浓度。

利培酮80%的经2D6 酶代谢，米氮平轻度抑制2D6 酶，理论上轻度增加利培酮血浓度［4］。伴抑郁症状的精神病病人同时服利培酮和米氮平30mg，结果米氮平不影响利培酮和9 -羟利培酮血浓度［4］。

4 曲唑酮

曲唑酮像米氮平一样，经1A2、2D6 和3A4 酶代谢，理论上讲，影响这3 种酶活性的药物都可能影响曲唑酮血浓度，如果影响其中一条途径，未必能显著影响曲唑酮血浓度。

4.1 氟西汀增加曲唑酮血浓度 曲唑酮经2D6酶转化为m -氯苯哌嗪、m -氯苯哌嗪又经2D6酶进一步代谢［4］。氟西汀重度抑制2D6 酶，理论上抑制曲唑酮和m -氯苯哌嗪代谢，增加其血药浓度。已证明，当氟西汀联合曲唑酮时，显著增加曲唑酮和m-氯苯哌嗪血浓度。m -氯苯哌嗪阻断5HT2受体，加上氟西汀引起的5 -HT2受体脱敏，两药联用可强化抗抑郁效应。

4.2 西酞普兰不影响曲唑酮浓度 西酞普兰轻度抑制2D6 酶，理论上轻度增加曲唑酮血浓度。Prapotnik 等(2004)年1年期间给40例抑郁症病人单服曲唑酮，41例抑郁症病人服曲唑酮联合西酞普兰，结果发现，西酞普兰不显著影响曲唑酮血浓度。

4.3 吸烟降低曲唑酮血浓度 吸烟诱导1A2 酶，理论上降低曲唑酮血浓度。43例抑郁症病人(16例吸烟≥10 支/日) 服曲唑酮150mg/d1～3 周，吸烟组比不吸烟者组显著降低曲唑酮血浓度，m -氯苯哌嗪/曲唑酮的比率显著增高，但不增加m -氯苯哌嗪血浓度。提示吸烟既增加曲唑酮转化为m-氯苯哌嗪，又增加m-氯苯哌嗪的代谢［10］。

5 瑞波西汀

5.1 其他药物影响瑞波西汀血浓度

瑞波西汀经3A4 酶代谢，理论上讲，影响3A4酶活性的药物都可能影响瑞波西汀血浓度。

5.1.1 酮康唑增加瑞波西汀血浓度 酮康唑重度抑制3A4 酶，理论上高度增加瑞波西汀血浓度。已证明，酮康唑能减少瑞波西汀清除。故当同时服酮康唑时，应减少瑞波西汀用量。

5.1.2 增加瑞波西汀血浓度的因素 氯伏沙明、抗真菌药和大环内酯类抗生素(如红霉素) 抑制3A4 酶，理论上能增加瑞波西汀血浓度。故厂家推荐:瑞波西汀最好不与氟伏沙明、抗真菌药和大环内酯类抗生素(如红霉素) 联用。

5.1.3 奎尼丁不影响瑞波西汀血浓度 奎尼丁轻度抑制3A4 酶，理论上轻度增加瑞波西汀血浓度。但实验证明，奎尼丁不影响瑞波西汀清除。

5.2 瑞波西汀影响其他药物血浓度

瑞波西汀像文拉法辛一样，轻度抑制2D6 和3A4 酶，不抑制1A2、2C19 和2C9 酶，理论上轻度增加经2D6 和/或3A4 酶代谢的药物浓度。

5.2.1 不影响氯氮平和利培酮血浓度 氯氮平次要经2D6 酶和次主要经3A4 酶代谢，利培酮主要经2D6 酶和次主要经3A4 酶代谢，瑞波西汀轻度抑制2D6 和3A4 酶，理论上轻度增加氯氮平和利培酮血浓度。Spina 等(2001) 研究了14例精神分裂症及分裂-抑郁障碍病人，7例服氯氮平250～500mg/d，7例服利培酮4～6mg/d，病情均稳定，加服瑞波西汀8mg/d 治疗4 周，结果发现，氯氮平、去甲氯氮平、利培酮+9 -羟利培酮血浓度轻微上升，分别为5%，2%和10%。提示瑞波西汀不明显影响氯氮平和利培酮血浓度［4］。

5.2.2 不影响氟西汀血浓度 氟西汀次要经2D6 和3A4 酶代谢，瑞波西汀轻度抑制2D6 和3A4 酶，理论上不明显增加氟西汀血浓度。已证明，健康志愿者服瑞波西汀，确实不影响氟西汀的药动学参数［1］。

5.2.3 不影响阿普唑仑血浓度 阿普唑仑主要经3A4 酶代谢，瑞波西汀轻度抑制3A4 酶，理论上轻度增加阿普唑仑血浓度。但给健康志愿者服瑞波西汀8mg/d，并不改变阿普唑仑的药动学参数［1］。

5.2.4 不影响氯羟安定血浓度 氯羟安定经1A2 酶代谢，瑞波西汀不抑制1A2 酶，理论上不影响氯羟安定血浓度。已证明，瑞波西汀确实不影响氯羟安定代谢。

5.2.5 不影响右美沙芬血浓度 右美沙芬主要经2D6 酶代谢，次要经3A4 酶代谢，瑞波西汀轻度抑制2D6 酶和3A4 酶，理论上轻度增加右美沙芬血浓度。但已证明，瑞波西汀不影响右美沙芬代谢。

5.2.6 需慎联用的药物 三环抗抑郁药主要经2D6 酶去甲基化，抗心律失常药(奎尼丁) 和免疫抑制剂(环孢菌素) 主要经3A4 酶代谢，瑞波西汀轻度抑制2D6 和3A4 酶，理论上轻度增加这些药物的血浓度，故厂家推荐，瑞波西汀联用上述药物应谨慎。

6 安非他酮

6.1 其他药物影响安非他酮血浓度

安非他酮主要经2B6 代谢，次要经1A2、3A4、2C19、2E1 和2A6 酶代谢。理论上讲，影响2B6 酶活性的药物均可影响安非他酮血浓度。

6.1.1 苯巴比妥理论上降低安非他酮血浓度苯巴比妥重度诱导2B6 酶，理论上明显降低安非他酮血浓度。实际有待证实。

6.1.2 吸烟不影响安非他酮血浓度 吸烟诱导1A2 和2E1 酶，理论上轻度降低安非他酮血浓度。给17例吸烟者(≥10 支/日) 和17例不吸烟者单次服安非他酮持释片150mg，结果吸烟组与不吸烟组的安非他酮及其代谢物药动学参数无显著差异，提示吸烟不显著影响安非他酮及其他谢物的血药浓度［12］。

6.2 安非他酮影响其他药物血浓度

安非他酮重度抑制2D6 酶，其主要代谢物羟基安非他酮也抑制2D6 酶［14］。13例2D6 酶强代谢者服安非他酮，6例为弱代谢者，8例2D6 酶强代谢者服帕罗西汀，4例为弱代谢者，提示安非他酮抑制2D6 酶的强度与帕罗西汀相似。已报告，1例服安非他酮联合SSRIs(舍曲林和文拉法辛)的病人发生5 -羟色胺综合征，停药后缓解［11］。另外，安非他酮仅很少～轻度抑制1A2 酶［1］。

总之，从代谢途径上看，度洛西汀主要经1A2酶代谢，文拉法辛主要经2D6 酶代谢，瑞波西汀主要经3A4 酶代谢，安非他酮主要经2B6 酶代谢，米氮平和曲唑酮均经1A2、2D6 和3A4 酶3条途径同时代谢。从抑制代谢途径上看，度洛西汀抑制1A2 和2D6 酶，文拉法辛和瑞波西汀均轻度抑制2D6 和3A4 酶，安非他酮重度抑制2D6 酶，米氮平轻度抑制2D6 酶，曲唑酮未报告抑制任何酶。

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