帕金森病多巴胺能神经元变性及临床表现产生的可能机制的研究进展

李芳君（综述），徐仁伵（审校）

（南昌大学第一附属医院神经内科，南昌 330006）

帕金森病是中老年人常见的神经系统变性疾病，主要病变是中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死，多巴胺递质生成障碍，从而导致黑质纹状体通路中多巴胺与乙酰胆碱能神经递质平衡失调，产生运动迟缓、肌强直、姿势步态异常和静止性震颤等一系列运动症状。部分患者伴有大脑皮质、迷走神经背核、蓝斑核等神经元的变性坏死，导致认知功能损害、神经精神症状、自主神经功能失调、睡眠障碍等非运动症状。有关帕金森病多巴胺能神经元变性及临床表现产生的机制目前尚无定论。为此，本文就近来研究进展作一综述。

1 帕金森病选择性神经元变性的可能机制

1.1 氨基酸类神经递质

氨基酸类神经递质包括兴奋性氨基酸（EAA）和抑制性氨基酸。EAA主要有谷氨酸（Glu）和天门冬氨酸（Asp）。EAA是正常人体神经递质，如释放过多和／或重摄取受阻，灭活机制受损则对神经元细胞产生兴奋毒性作用，导致神经元细胞变性、凋亡、坏死。谷氨酸对多巴胺能神经元的影响主要通过其离子型受体 N－甲基－D－天冬氨酸（N－Methyl－D－as－partate，NMDA）、α－氨 基－3－羟 基－5－甲 基－4－异 唑丙 酸 （alpha－amino－3－hydrox－y－5－methyl－4－isoxazolepro－pionic acid，AMPA）和红藻氨酸盐受体［1］。NMDA受体过度兴奋介导的是以Ca2＋内流为主的迟发性细胞损伤；而AMPA和红藻氨酸盐受体过度兴奋介导的是以Na＋内流和伴随Cl－和H2O被动内流为特征的急性细胞死亡。这一缓慢兴奋毒性过程被认为与PD发病密切相关，认为是PD多巴胺能神经元死亡的机制之一［2］。EAA受体拮抗剂能明显改善6－羟多巴胺和MPTP所致的多巴胺能神经元坏死。抑制性氨基酸（gamma－aminobutyric acid，GABA）是脑中最重要的抑制性神经递质。PD时，黑质－纹状体DA投射耗竭，继之影响基底节区神经环路，使直接通路的正反馈减少，间接通路负反馈增加，导致苍白球内侧部和输出核中GABA能神经元活动亢进，抑制运动皮层兴奋，产生静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等运动障碍症状。

1.2 泛素－蛋白酶体系统

泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin－proteasome system，UPS）是体内蛋白降解的重要通路。许多证据［3］表明帕金森病以及其他神经变性病可能是一类蛋白降解障碍疾病。家族性PD的致病基因与UPS密切相关［4］。此外，在散发性PD患者脑中黑质的UPS功能选择性受损［5］。α－突触核蛋白（α－synuclein）、帕金基因（Parkin）、泛素羧基水解酶L1（UCHL1）是与家族性PD相关的致病基因中研究最多的，它们的突变或缺失均导致UPS功能障碍。α－突触核蛋白是蛋白酶体的底物，突变的α－突触核蛋白不易于被降解，而在细胞内积聚产生毒性。Parkin是一种E3连接酶，它的突变或缺失使多聚泛素链与底物不能连接，从而导致降解障碍。UCH－L1的突变影响泛素的循环利用，也使蛋白酶体系统降解障碍［4］。

1.3 自噬溶酶体途径

自噬溶酶体途径（autophagy－lysosome pathway，ALP）可以将体内错误折叠和聚集的蛋白质以降解的方式消除［6］，在包括PD在内的神经变性疾病的发病中发挥了关键作用。研究［7］发现，包括启动、触发、降解等在内，ALP功能失常在PD的发病及病理生理过程中起重要作用:1）α－共核蛋白的可溶性寡聚体形式可通过ALP降解，并可能主要与分子伴侣介导的溶酶体降解途径有关；2）由于PD中存在线粒体功能障碍，这种障碍可能像在其他系统中一样作为启动大自噬的触发条件。有证据表明在PD细胞模型中有大自噬的激活；3）分子伴侣介导的自噬（chaperone－mediated autophagy，CMA）的阻断可以导致其他降解途径的代偿性激活，但自激活通路可能无法承受蛋白质降解的足够速率，且自噬的过载可能耗竭胞浆内基本物质导致细胞大分子内循环失调，产生了神经毒性；4）在MPTP小鼠模型中发现溶酶体功能障碍伴α－共核蛋白聚集，溶酶体ATP酶的突变阻断了导致自噬的执行并造成α－共核蛋白的聚集［7］。

ALP是多巴胺能神经元生存的关键通路，任何原因导致的ALP通路异常都将会促进或引起多巴胺能神经元的死亡［6］。Bcl－2与beclin－1相互作用抑制大自噬，而低水平Bcl－2激活自噬。Bcl－2与beclin－1相互作用的瓦解并引起负反馈结果导致细胞死亡，如果大自噬被阻滞可防护细胞死亡。这个结果支持自噬反应的激活需要一个平衡:自噬非有效激活增加细胞的易损性常导致细胞死亡，但是自噬激活超过一定的水平也可能成为细胞死亡的原因［8］。

1.4 炎症反应

目前发现炎症反应（主要是指小胶质细胞的异常激活）可能参与了PD的DA能神经元进行性变性进程。首先，致炎性细胞因子诱导的毒性机制主要是导致诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的激活，iNOS可以介导大量的NO的合成。NO诱导的神经毒性可能通过几种不同的作用机制［9］:1）NO可以与超氧自由基反应，生成过氧化亚硝基化合物（peroxynitrite，ONOO－），ONOO－可以诱导酪氨酸残基亚硝化产生3－硝基酪氨酸（3－nitrotyrosine），从而改变其功能，此外，ONOO？还可以启动一系列的细胞毒性过程。在PD患者，MPTP和LPS模型的动物脑内3－硝基酪氨酸免疫染色均增强，这进一步支持这一机制。2）NO可以破坏铁稳态平衡，从而导致胞内铁浓度增高，产生大量的毒性自由基。在PD患者黑质发现铁浓度升高。此外，小胶质源性致炎性细胞因子可以通过结合特定的细胞表面受体，直接对DA能神经元发挥作用，一旦被激活，这些细胞因子受体促发细胞内死亡相关信号传递途径。在治疗方面，研究［10－11］表明，应用一些抗炎症药物可以减少神经毒引起的多巴胺能神经元变性坏死。

1.5 细胞凋亡

Y.Agid［12］1995年对帕金森病患者与对照组的黑质多巴胺神经元作凋亡形态学、生化特征检测，发现帕金森病病人脑内有5%多巴胺神经元存在细胞凋亡特征性组织病理变化，认为细胞凋亡是帕金森病患者中多巴胺神经元变性的基本步骤。能诱发细胞凋亡的病理性刺激因素主要有神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等。外源性病理刺激引发细胞凋亡过程中，受细胞内多种调基因调节物影响，主要有bcl－2家族，C－myc，C－fos，C－jun，ICE，p53，Fas等［13］。

1.6 线粒体功能障碍和氧化应激

线粒体通过其中的呼吸链复合物调节能量的产生。内、外源性毒素可以通过抑制线粒体复合体Ⅰ来影响线粒体呼吸链，使三磷腺苷产生减少，导致细胞因能量耗竭而死亡。PINK1、Parkin、DJ－1基因都是通过线粒体途径致病，线粒体功能散失是常染色体隐性遗传的帕金森综合征的主要病因［14］。氧化应激与线粒体功能障碍互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ⅰ，另一方面，线粒体复合物Ⅰ的抑制导致更多自由基的生成。

1.7 转运体失调

神经元细胞膜上DA转运体（DAT）可将外源性毒物MPTP等运到细胞质内，并在此合成MPP＋，其损伤的机理可能是MPP＋抑制了线粒体复合体I的活性，导致氧化应激反应，产生了大量氧自由基，从而导致DA能神经元损伤［15］。另一类是与DAT结合后本身并不被摄入突触前神经元细胞，而直接发挥抑制DAT转运DA的作用，从而导致突触间隙DA浓度升高，DA被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质，对神经元产生毒性作用。

2 临床表现产生的可能机制

2.1 运动障碍

在PD状态下，黑质多巴胺能神经元的缺失使纹状体内苍白球直接通路过度抑制，苍白球外侧部（GPe）－丘脑底核－内苍白球间接通路异常兴奋，导致基底节输出核团内苍白球的GABA能递质兴奋性增强，抑制了运动丘脑和皮层，最终产生帕金森病的运动迟缓和运动不能。由于各种原因导致纹状体活动异常，引起Gpe－丘脑底核－内苍白球间接通路和纹状体－内苍白球直接通路的过度激活，致使内苍白球的GABA能递质兴奋性减低，导致丘脑－皮层的去抑制，产生肌张力障碍［16］，此外，在红核、丘脑核团水平上干扰了橄榄小脑系统异常的传出活动，改变了橄榄小脑系统振荡信号的原有特征，使得在静止状态下也可以出现低频率的震颤。脑干运动区受到抑制，可能与不正常的步态和姿势有关。

2.2 睡眠障碍

约2／3PD患者合并有睡眠障碍，表现为不安腿综合征（restless legs syndrome，RLS）、快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）、日 间 睡 眠 过 度 （excessive daytime sleepiness，EDS）、入睡困难、呼吸暂停、遗尿症等。机制包括背缝神经核、脚桥核、蓝斑等脑干核团病变、中脑皮质边缘系统内多巴胺能神经元变性缺失、夜间活动障碍、感觉异常、合并呼吸暂停综合征等［17］。RBD表现为睡眠中出现生动详细的梦境，伴有梦呓和肢体活动，可能由于快速眼球运动睡眠期出现肌肉失张力所致，与巨细胞网状核、旁正中核、蓝斑、背缝神经核、脚间核、黑质等脑干神经核团，及与之相联系的基底核病变有关。EDS可为PD运动前症状［18］，多导睡眠检测显示EDS可出现类似发作性睡病的改变，即从清醒期迅速进入非快速眼球运动睡眠2期。PD的病理改变不仅损伤黑质纹状体系统的多巴胺递质，也损伤了其他与睡眠相关的结构，包括蓝斑去甲肾上腺、脚桥核和基底前脑的乙酰胆碱、中缝核的五羟色胺、外侧下丘脑的食欲素等，使睡眠觉醒的唤醒系统受到损害，导致EDS。

2.3 嗅觉障碍

E.Huisman等［19］发现，PD患者嗅球小球周细胞酪氨酸羟化酶阳性细胞数目是正常对照者的2倍，提示PD患者嗅球中多巴胺神经元较正常人增多，认为疾病早期出现的嗅觉减退可能基于嗅球中抑制性的多巴胺能神经元的增多。这种增多可能是基底核区多巴胺能神经元减少的代偿结果，最初的抑制作用可能很强，从而使PD患者出现嗅觉障碍。随着时间的推移，嗅球中的多巴胺能神经元逐渐减少，而多巴胺神经元抑制作用也逐渐减弱，在这种基础水平上可以导致嗅觉功能的不稳定性［20－21］。有学者认为，多巴胺作为一种神经递质，广泛存在于中枢神经系统的许多结构中，包括嗅觉系统，尤其是嗅结节，嗅觉减退可能是这些区域多巴胺缺乏的结果［22］。

2.4 膀胱尿道功能障碍

黑质多巴胺能神经元损伤退变，导致纹状体多巴胺递质减少，引起多巴胺和乙酰胆碱之间的作用失去平衡，由于多巴胺减少，乙酰胆碱的功能发生亢进，造成脑桥上排尿反射控制减弱或消失，从而导致失去对排尿意识的控制，出现尿失禁。F.Enrico等［23］在对帕金森病人大脑深部放入植入式电极刺激下丘脑核的研究显示，通过使多巴胺递质增加，能使脑桥上排尿反射控制达到协调，而明显改善排尿功能。由于迷走神经背核损伤，导致蓝斑去甲肾上腺素（NA）能神经元、脑干中缝核的5－羟色胺（5－HT）能神经元、豆状核的GABA能神经元等的明显改变，导致的中枢自主神经网络调节异常造成自主神经功能障碍，从而导致一系列的膀胱症状，如尿频、尿急、夜尿增多、尿失禁。

2.5 神经精神症状

2.5.1 情感障碍

主要包括抑郁、焦虑和淡漠。抑郁的产生有较为明确的生物学因素，与神经递质（5－羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱）、额叶和皮质下核团功能失调、纹状体－丘脑－额叶环路失调有关。淡漠、快感缺失、疲劳的机制可能与调节意向性行为的神经变性有关，如额皮质下环路或反馈中心 （脑桥被盖腹侧和伏膈核间的多巴胺能投射）［24］。

2.5.2 认知缺损及痴呆

PD患者的认知障碍早期表现为思维迟钝、找词困难等，后期则为皮质下痴呆表现，如记忆缺陷、视觉空间障碍、定向力障碍、执行功能缺损等。它与黑质、Meynert核基底部、皮质、边缘系统的神经元变性缺失，去甲肾上腺素、多巴胺、5－羟色胺神经递质系统的功能紊乱，皮质路易小体的数目和分布范围异常有关［25］。

2.5.3 精神症状

PD患者的精神症状可由痴呆、药物或感染等引起。药物 （如胆碱能制剂、单胺氧化酶B抑制剂、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂、三环类抗抑郁剂）引起的精神症状在减量或停用后减少至消失。最常见的精神症状为视幻觉，主要为非威胁性影像 （人或动物 ），多见于夜间，与路易体在杏仁核、海马旁的聚集有关，痴呆是幻觉产生的重要危险因子。患者也可表现为听或触幻觉。妄想少见，主要为偏执妄想，病因可能和伏隔核、中脑边缘环路功能失调有关［26］。

2.6 吞咽及胃肠道功能障碍

PD引起吞咽及胃肠道功能障碍的因素包括神经肌肉连接处功能紊乱、迷走神经背核变性、和外周多巴胺耗竭［26］。迷走运动背核受累可能引起控制吞咽的肌肉及食管的功能失调，导致吞咽困难。路易体是PD时中枢神经系统的主要病理发现，它也被广泛的发现在整个食道和结肠肌层丛，这表明PD过程也影响肠神经系统这一外周途径，出现胃排空延迟、腹胀、便秘等症状［27］。

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