尤文氏肉瘤1例报告并文献复习

李益清，尹松梅，马丽萍，王秀菊，谢双锋

（中山大学孙逸仙纪念医院血液内科，广州 510120）

尤文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma，EWS）是一种比较少见的、恶性程度高的原发骨肿瘤，较易误诊。中山大学孙逸仙纪念医院血液内科于2010年收治1例，曾考虑为急性淋巴细胞白血病，后病理证实为尤文氏肉瘤。现结合文献对该病进行分析，以提高对其的认识，避免误诊误治，报告如下。

1 临床资料

患者，男，31岁，因“双臀部疼痛4d”于2010年8月27日入住本院神经内科。患者于入院前4d出现双臀部刺痛，伴全身酸痛，夜间为甚，无恶心呕吐，无视物模糊，无肢体活动障碍，就诊于本院神经科门诊，拟“腰骶神经炎？神经症？”收入神经内科病房。入院查体:生命体征平稳，神清，头颅五官无畸形，全身浅表淋巴结未触及肿大，心、肺、腹查体无特殊，胸骨、骶骨压痛（＋），四肢肌力、肌张力正常，腱反射稍亢进。坐骨神经走向无压痛。入院后查血生化发现高钙（3.86mmol·L－1）、低钾（2.64mmol·L－1）；血常规 WBC 11.45 ×1012L－1，Hb 131g·L－1，PLT 84×109L－1；腰椎CT:腰椎椎体、骶骨、双侧髂骨多发溶骨性骨质破坏灶；骨髓细胞学:骨髓原始、幼稚细胞共占35%，形态类似原始、幼稚淋巴细胞，考虑急性淋巴细胞白血病可能，拟血液系统疾病于9月4日转入血液内科。转入时查体:痛苦面容，神情，反应稍迟钝，左侧额部可触及一个1.5cm×1.5cm大小包块，质韧，基底宽，触痛，无波动感。胸骨、坐骨结节处压痛明显。转科后仍为高钙（血钙波动于2.72～3.53mmol·L－1）、低钾血症，血常规除PLT减少［波动于（52～90）×109L－1］外，粒、红两系均正常。血肿瘤系列:AFP、CEA、CA125、CA199、CA72－4未见异常，NSE明显升高（浓度高达370ng·mL－1，参考值＜16.3ng·mL－1），ESR:106mm·h－1（参考值＜20mm·h－1）。再次复查骨髓，骨髓细胞学见原始、幼稚圆形或卵圆形大小较一致的异常细胞共占33%，核圆形，染色质颗粒状，部分可见1～2个核仁，胞浆少，淡蓝色，部分细胞呈团、巢状分布，糖原染色（＋），过氧化物酶染色（－），流式急性白血病免疫分型结果示淋巴系统表达阴性，髓系表达阳性率6.73%，考虑急性白血病可能性较小，注意骨转移癌，建议骨髓病理活检。经大量补液、利尿、降钙素及双膦酸盐降钙、补钾、营养神经等对症治疗，血钙降至正常，电解质紊乱纠正。但左侧额部包快呈增大趋势，随之夜晚出现精神行为异常，乱语，伴头痛、恶心、呕吐胃内容物，双手震颤。头颅CT结果左额、顶部颅骨占位病灶，周围较多水肿，考虑骨源性肿瘤或脑膜瘤，建议病理检查。患者及家属拒绝行额部肿物活检，同意行骨髓病理活检（髂前上棘），结果示:骨髓组织增生明显活跃，骨髓腔内弥漫分布小圆细胞，部分细胞呈团、巢状分布，造血细胞少见，异型细胞免疫组化显示:LCA、CK、L26、CD79a、UCHL－1、CD3、TdT、CD10、Bcl－2、CD5、CyclinD1、CD117、CD34均（－），NSE、CD56、Syn、CD99、Vimentin（＋），病变符合（骨）PNET／尤文氏肉瘤。结合患者病史及实验室检查，诊断为尤文氏肉瘤。予降颅内压、抗癫、营养支持等处理，患者症状稍缓解。请神经外科、肿瘤科会诊，建议予手术、放化疗联合治疗，但患者及其家属拒绝，要求回当地医院继续治疗，出院后1周在当地医院死亡。

2 讨论

EWS是一种少见的原发恶性骨肿瘤，其肿瘤细胞来源一直存在争议，既往多数学者认为肿瘤起源于骨髓未成熟的网状细胞，现在的观点认为起源于神经外胚层，属于尤文氏肿瘤家族（Ewing＇s sarcoma family of tumors，ESFT）。除骨尤文氏肉瘤外，ESFT还包括骨外尤文氏肉瘤（extraosseous Ewing’s sarcoma，EOE）、外周神经上皮瘤（peripheral neuroepithelioma，PN）、外周性原始神经外胚叶瘤（peripheral primitive neuroectodermal tumors，pPNET），Askin肿瘤等［1］。EWS由美国病理学家、美国肿瘤协会创始人James Ewing于1921年首先描述此肿瘤，故以其名字命名［2］。最近的研究认为尤文氏肉瘤基因是维持干细胞休眠状态的必要基因，尤文氏肉瘤基因突变可能是EWS发病机制之一［3］。

EWS好发于儿童及青少年，以5～20岁发病率最高，30岁以下占90%，男性患者多于女性，男女发病比例约1.6∶1。有研究认为发病年龄对诊断有重要意义，小于5岁时应注意与神经母细胞瘤骨转移鉴别，若大于25岁时应与淋巴瘤和小细胞癌的骨转移鉴别，EWS以四肢长骨的骨干为好发部位，其次为骨盆、肋骨、肩胛骨，原发于颅骨者少见［4］。本例为31岁男性，病变部位颅骨，无论发病年龄或发病部位都较为少见。

EWS临床表现特异性不强，局部疼痛多为最早出现的症状，初期为间歇性，夜间加剧，随病程进展逐渐加重，可出现持续性疼痛。当肿瘤突破骨皮质后出现软组织肿块，可在短期内迅速增大。当肿块较大，压迫组织时，可出现相应的压迫症状，出现颅高压的临床表现及脑组织受压部位相应的神经系统阳性体征［5］。本例患者起病初虽有左额部包块，但头颅局部疼痛不明显，主要表现为臀部疼痛及胸骨、骶骨压痛，但随着额部包块的增大，迅速出现精神症状，可能与其局部脑组织受压有关。骨穿提示已迅速侵犯骨髓，也证实了其早期即可广泛转移的特点。

实验室检查方面，可有血白细胞增多及血沉加快，白细胞可增高达（10～30）×109L－1，尤其是肿块内组织坏死、出血后。血清乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶可升高，但以上检测均无特异性意义［6］。影像学检查是发现肿瘤、确定肿瘤范围、肿瘤内部结构及周围组织情况的重要手段。影像基础是肿瘤通过侵润髓腔和哈佛氏小管进行性生长，迅速侵及骨膜，掀起并穿透骨膜。以溶骨为主，但也有骨外膜的反应性成骨。主要征象包括髓腔骨质破坏、骨膜反应、软组织肿块等。X线平片是影像学检查的基础，能较全面观察肿瘤部位、大小、骨结构的改变、骨膜反应的形式等。CT能发现早期病变的细微骨质破坏，破坏区内的骨质增生硬化和残余骨碎片。MRI则能清晰地显示肿瘤髓内侵犯的范围、软组织肿块、瘤周水肿及神经血管束的受累情况等。但尤文氏肉瘤发病部位广泛，临床表现多种多样，影像学表现缺乏准确的特征性，故诊断的特异性及敏感性不高［7］。由于肿瘤生长自髓腔开始，故不易与原发于骨髓的疾病如急性淋巴细胞白血病及侵犯骨髓的恶性淋巴瘤或小细胞性骨肉瘤以及神经母细胞瘤骨转移鉴别［8］。原发性颅骨尤文氏肉瘤应与脑膜瘤、神经胶质瘤、硬膜外血肿相鉴别。其确诊主要依据病理学检查［9］。本例患者头颅CT发现左额、顶部颅骨内外占位病灶曾考虑脑膜瘤，最后经病理确诊。

典型的EWS组织镜下可见由形态比较一致大量密集排列的蓝色小圆细胞构成，细胞胞浆少，核分裂像较少。边界不清，瘤组织常有大片坏死。EWS没有特异的免疫表型，较为特异的是糖原过碘酸－希夫氏染色反应（PAS）阳性，90%的 EWS表达CD99，80%～90%Vimentin阳性，还可表达NSE和S100［10－11］。本例患者及家属拒绝行额部肿物活检，因其骨髓细胞学见原始、幼稚圆形或卵圆形大小较一致的异常细胞，PAS染色（＋），故行骨髓病理活检，结果示骨髓腔内弥漫分布小圆细胞，CD99、Vimentin、NSE（＋），结合临床、肿瘤镜下形态及免疫组化结果，诊断为EWS。

EWS对放疗极为敏感，手术切除＋放疗是治疗局限期EWS的主要措施。一般给小剂量（30～40 Gy）照射，能使肿瘤迅速缩小，局部疼痛减轻或消失。但肿瘤恶性程度高，病程短，转移快，多数患者在诊断时已经存在微小转移病灶或已广泛转移，故单纯的手术、放疗远期疗效差，主张采用手术、放疗、化疗相结合的综合治疗方案。化疗多采用多药强化的化疗方案。常用药物包括环磷酰胺（CTX）、阿霉素（ADM）、放线菌素－D（DTM）、长春新碱（VCR）、异环磷酰胺（IFO）、依托泊苷（VP－16）、卡氮芥（BCNU）等。联合方案有CVD方案、CVDA方案、VAC方案、ICE 方案等。目前认为 （IFO＋ADM）、（IFO＋VP－16）是治疗初治患者的有效方案［12－13］。最近的研究发现，双膦酸盐唑来膦酸在抑制肿瘤细胞增殖及减轻骨破坏方面可起到辅助治疗作用［14］。采用综合疗法，可使局限EWS治疗后5年存活率提高到70%以上，但对广泛转移的EWS疗效仍差［15－16］。本例患者在诊断时除颅骨外，已侵犯骨髓，属于广泛期，预后极差，建议予手术、放化疗联合治疗，但患者及其家属拒绝治疗，短期内死亡。

总之，EWS属较罕见骨肿瘤，好发于青少年，临床表现特异性不强，易误诊。局限EWS注意与骨肉瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤等鉴别，侵犯骨髓者注意与原发于骨髓的疾病如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤白血病相鉴别。确诊依赖病理。EWS恶性程度高，易转移、预后差。治疗手段以手术、放疗、化疗相结合的综合疗法为主。

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