胃癌的时辰化疗

2012-08-15宋俊梅胡欣李光明

四川生理科学杂志 2012年4期

宋俊梅胡欣李光明△

（1.川北医学院，四川南充 637000；2.南充市中心医院肿瘤科，四川南充 637000）

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤，在世界范围内其发病率居所有恶性肿瘤的第四位，而死亡率则高居第二位［1］。每年约有988，000新发胃癌病例及736，000死亡病例［2］。胃癌的治疗手段包括手术、化疗、放疗等。手术治疗是胃癌目前主要的治疗手段［3－4］。但单纯手术术后复发率高达50%以上，5年生存率仅20%左右［4］。放射治疗又仅限于病灶比较局限的早期患者，但大部分患者在就诊时病灶已不再局限，失去放射治疗的机会。化疗是目前胃癌的重要治疗手段之一，无论是术前的新辅助化疗，围手术期化疗，术后的辅助化疗，晚期的姑息化疗等，化疗在胃癌的治疗中都占据着重要位置，化疗在胃癌中的作用已不再限于不能手术的晚期胃癌患者，而常作为全身治疗列入胃癌的综合治疗方案。化疗对延长患者生存期有着至关重要的作用，但是化疗药物对于靶器官无选择作用，它作用于肿瘤细胞的同时也作用于机体内代谢活跃，处于不断增生、更新的正常组织细胞，其耐药性和毒副作用限制了其在临床上的应用，也是患者难以坚持完成化疗的主要原因。肿瘤时辰化疗是选择化疗药物对肿瘤细胞杀伤能力最强而对正常组织细胞损伤最小的时间进行治疗，从而最大程度地杀伤肿瘤细胞而最小程度的损伤正常组织细胞。近年来，时辰化疗已成为研究热点，并且在临床试验上取得了可喜的成果。肿瘤细胞和正常组织细胞对化疗药物的敏感性具有节律性，并且肿瘤细胞和正常组织细胞的节律性特征不同，这是时辰化疗的理论基础［5］。

1 胃癌时辰化疗的理论依据

1.1 肿瘤时辰疗法概述

时辰化疗是指根据肿瘤组织细胞动力学和机体自身节律性，选择毒性最小、耐受性最佳时进行化疗，从而达到最大抗瘤效果，改善患者生存质量的目的［6］。有研究发现，在特定时间给药，多种抗癌药的疗效和耐受性有50%以上变化［7］。Levi F［8］研究发现，根据时间化疗的要求在特定的时间给予抗癌药物可以使不良反应较持续给药和错误时间给药减少5倍。第一个有关时间调节给予化疗药物的动物实验在19世纪70年代早期进行，该实验显示，根据动物的生物节律来调整给予化疗药物的时间，可以使白血病老鼠的生存率提高一倍［9］。时辰治疗的研究已经历了几十年的时代。随着时代的进步，时辰治疗方面的研究越来越多，而且也越来越成熟。

1.2 生物节律

在自然界中，从单个细胞到高等动植物，以及人类的生命活动均存在着明显的节律性，称为生物节律。生物节律是一重要的生命现象。大多数的体内生理过程，包括睡眠、觉醒、血压、心跳等都呈现节律性变化。生物节律既存在于整个机体之中，亦存在于器官乃至游离的单个细胞之中。根据变化周期的长短，生物节律被分为亚日节律、近日节律（昼夜节律）、超日节律［10］，但目前研究最多的是近日节律。目前已知在哺乳动物中超过300种生命活动呈现昼夜节律变化。生物钟基因研究是近年来取得较大突破的领域。影响生物时钟的变动和癌症的发生主要集中在以下昼夜基因（至少18个）：ARNTL或称Bmal1、ARNTL2、Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3、Clock、酪蛋白激酶1、CSNK1E、CSNK1D、NPAS2、BHLHE40、BHLHE41、核受体亚1、NR1D1、RAR相关性单受体－1及其他［11］。节律基因在生物节律分子震荡中起着至关重要的作用，它们相互作用调节细胞的昼夜活动，而细胞周期的昼夜波动又反过来调节其它基因的转录和转录后程序，从而形成细胞生物学24h周期变化，即所谓“昼夜节律”。哺乳类动物细胞节律调控中枢位于下丘脑基底部的视交叉上核（SCN），它通过神经介质和松果体分泌的褪黑素，将外部光周期信息整合到体内，使人体内在细胞的新陈代谢和增殖分化随24h明暗交替呈现规律性变化，峰值和谷值在预定的时间发生［12］。人体的健康依赖于正常昼夜节律的维持，如果昼夜节律紊乱，则会加速肿瘤的进程和导致肿瘤，流行病学研究表明：在钟控基因中，生理节律的紊乱或基因突变会增加患癌症的风险，如乳腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤［13］。也有研究报道上夜班会增加多种癌症的发生率，包括结直肠癌、前列腺癌［14］及对激素敏感乳腺癌、子宫内膜癌［14－15］、国际癌研究机构将上夜班定为可能的致癌物［11、15］。也有研究报道24小时睡眠觉醒节律的紊乱，包括轮班工作，可能会造成各种各样的可逆的健康问题诸如失眠、疲劳、情绪和食欲波动［16］。

1.3 正常组织的细胞动力学昼夜节律

增殖中的细胞对化疗药物最敏感，因此了解细胞周期的昼夜节律变化是临床时辰化疗的先决条件。机体正常组织细胞的生理变化呈现明显的昼夜节律，特别是细胞的分裂、增殖在24h内呈现节律性波动［17］。正常细胞的周期性节律变化，与二氢嘧啶脱氢酶（DPD）有关，DPD是一种5－FU代谢的限速酶，在人体细胞中呈现昼夜节律，从午夜到早上10点其活性较其他时间提高将近50%。以DNA合成作为参数，正常组织如口腔黏膜高峰时相位于20∶00，直肠黏膜为07∶00，骨髓为12∶00～16∶00［18］。大多数化疗药物都是通过干扰细胞内DNA的合成而发挥作用，故对处于S期的细胞有最大的杀伤作用，但是在肿瘤的化疗过程中，由于对化疗药物敏感的正常组织骨髓和消化道黏膜的毒副作用而成为其临床运用的主要限制性因素，在临床上常因化疗药物毒副作用太大患者不能耐受而终止治疗或是减少药物剂量，从而大大的降低了疗效。而时辰化疗，运用正常组织与肿瘤组织增殖的节律性差异，在肿瘤细胞DNA合成的高峰期而避开正常组织DNA合成高峰期给予化疗药物可以减小化疗药物对正常组织细胞的损伤，从而减小化疗药物副反应。

1.4 肿瘤组织的细胞动力学昼夜节律

众所周知，机体正常组织细胞的生理变化存在昼夜节律，这种昼夜节律变化同样表现在肿瘤组织。具体表现在［19］：①、肿瘤组织在宿主体内的生长具有节律性。②、肿瘤细胞的增生和凋亡受钟控基因调控。③、肿瘤组织对抗癌药物表现出一定的时间敏感性。了解肿瘤细胞以及正常组织细胞的增殖分化，生长代谢的节律性对于肿瘤的临床治疗具有重要意义。将DNA合成作为参数，各种肿瘤细胞分裂增殖的节律性不同，如卵巢癌为11∶00～15∶00，子宫颈癌为12∶00，头颈部癌为10∶00，乳腺癌为13∶00～15∶00［18］，肺癌在 6∶00－12∶00［20］，Blumenthal［21］研究发现肿瘤血管的容量、血流量、血管渗透性三者具有明显的时间节律性，并推测肿瘤组织昼夜血供的变化是其生长速度的时间节律性的机理之一。资料指出，一天中肿瘤的血流量也呈现规律变化，小鼠肿瘤的血流灌注在活动期高于静止期，在小鼠活动期给予多柔比星其疗效高于在静止期给药，疗效的增加与肿瘤血流的明显增加有关［22］。从这项研究，我们可以推出肿瘤对药物的摄取量也存在时间差异。而且有一项关于生长缓慢及生长迅速的肿瘤的调查研究发现，在生长缓慢的肿瘤，细胞周期节律仍存在，然而在生长迅速的肿瘤，其细胞表现为超日节律或节律不明显［23］。

1.5 抗癌药物的时间节律

时间药理学研究显示，药物对人体的作用一方面取决于药物自身的治疗机制、剂量；另一方面还受人体内环境生理节律变化的影响，使药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄各个过程也呈昼夜节律性改变［24］。多种抗肿瘤药物如铂类、烷化剂、抗代谢类、蒽环类及生物反应调节剂等，其药效和毒性均显示出较强的近日节律性。有研究表明，不仅药物的急性毒性有昼夜节律性差异，而且亚急性和慢性毒性也有昼夜节律性差异。

2 胃癌的时辰化疗的临床应用

武海松［25］等将183例晚期胃肠癌患者随机分为时辰化疗组（A组）和常规化疗组（B组），其中A组：奥沙利铂（L－OHP）85～100mg·（m2）－1于第1天14∶00～18∶00由化疗泵持续静脉注入；五氟尿嘧啶（5－FU）1000mg·（m2）－1于第1、2天22∶00～10∶00持续静脉注入；亚叶酸钙（LV）200mg于第1、2天22∶00～10∶00持续静脉注入，每2周重复，30天为1周期，至少用两个周期。B组：奥沙利铂（L－OHP ）85～100mg·（m2）－1，第1天静滴 2h；亚叶酸钙（LV）200mg·（m2）－1，第 1、2天静滴2h；五氟尿嘧啶（5－FU）400mg·（m2）－1，第 1、2天静推，五氟尿嘧啶（5－FU）600mg·（m2）－1第1、2天持续静滴22h，奥沙利铂（L－OHP）于上午正常工作时间给药，亚叶酸钙（LV）于奥沙利铂（LOHP）给药结束后给药，五氟尿嘧啶（5－FU）于亚叶酸钙（LV）结束后给药。同样每2周重复，每30天为1周期，至少用2周期。A组有效率为65.2%，B组有效率为37.4%，A组的各种不良反应均明显低于B组，KPS评分治疗后升高者在A组为73.9%，B组为60.4%。因此改良时辰化疗方案与常规化疗方案相比有效率明显增高，不良反应发生率明显降低，并具有更好的可耐受性。古扎努尔·尼牙孜［26］等将62例经病理组织学及细胞学确诊，已失去手术或不愿手术的进展期胃癌初治患者，Kanofsky评分≥60分，有可测量病灶，预计生存期＞3个月的患者随机分成时辰化疗组（A组）和对照组（B组），A组给予顺铂20mg·（m2）－1，第1～5天，每天17∶00开始，静脉滴注2h；亚叶酸钙200mg，第1～5天，每天20∶00开始，静脉滴注2h；氟尿嘧啶600mg·（m2）－1，第1～5天，每天22∶00开始，静脉滴注4h。B组用药方案和剂量与时辰化疗组相同，给药时间为常规每天10∶00给药。两组化疗前均给予昂丹司琼止吐治疗，21d为1个周期，化疗2个周期后评价近期疗效。A组和B组近期有效率（完全缓解＋部分缓解）分别为53.1%和37.5%，A组白细胞下降为37.5%，而B组为56.7%，A组恶心呕吐发生率为31.2%，而B组为56.7%，时辰化疗组疗效较对照组增高而化疗副反应较对照组减少。而卞光亮等［27］将经病理或细胞学诊断ⅢB期21例，Ⅳ期42例共63例胃癌患者时辰给予FOLFOX方案：奥沙利铂（L－OHP）35mg·（m2·d）－1，五氟尿嘧啶（5－Fu）500mg·（m2·d）－1，亚叶酸钙（CF）200mg·（d）－1。奥沙利铂（L－OHP）给药时间为10∶00～22∶00，持续输注12h，给药高峰16∶00；五氟尿嘧啶（5－Fu）、亚叶酸钙（CF）每天给药时间为22∶00～次日10∶00，持续输注12h，给药高峰凌晨4∶00，连续给药4d。每21d为1个周期，至少用2个周期。其有效率为54.72%，TTP及中位生存时间为6.5和9.8月，优于常规给药方案。Pirovano在2004年美国临床肿瘤学会年会上报道了其对胃癌给予奥沙利铂（L－OHP）联合五氟尿嘧啶（5－FU）、亚叶酸钙（LV）行时辰化疗，其临床获益率达66.67%，化疗相关毒副反应比常规化疗为轻。刘从明［28］等将80例术后胃肠癌患者（其中胃癌29例，结肠癌23例，直肠癌28例，分期为ⅡA－ⅢB期）随机分为2组，一组为时辰化疗组（A组）40例，一组为常规化疗组（B组）40例，其中A组给药：奥沙利铂（L－OHP）150mg·（m2）－114∶00～17∶00d1，亚叶酸钙（CF）200mg·（m2）－117∶00～19∶00d1～d5，替加氟（FT207）15～20mg·（kg）－122∶00～10∶00d1～d5；B组给药：奥沙利铂（L－OHP）150mg·（m2）－19∶00～12∶00d1，亚叶酸钙（CF）200mg·（m2）－112∶00～14∶00d1～d5，替加氟（FT207）15～20mg·（kg）－114∶00～20∶00d1～d5，两组均使用昂丹司琼止吐，21d为1周期。3周期后评定两组的近期疗效和不良反应，6周期后结束治疗。结果时辰化疗组有效率为57.5%，而常规化疗组有效率为35.0%，时辰化疗组KPS显效率为62.5%，而常规化疗组为35.0%；时辰化疗组的化疗毒副反应发生率分别为15.3%，而常规化疗组为29.7%。现在对于肿瘤时辰治疗的临床研究越来越多，大量的临床实验证明，时辰化疗较常规化疗具有更好的疗效及更低的毒副作用。

3 胃癌的时辰化疗的优势

由于时辰治疗学是根据时间生物学和时间药理学的原理选择肿瘤细胞DNA合成期而避开正常组织细胞DNA合成期给予化疗药物，它的应用克服了常规治疗的局限性，具有比常规化疗更好的疗效和更小的毒副作用。而且时辰化疗有些化疗药物是在患者睡眠中轻松状态下给药，这大大减少了患者因化疗而带来的心理反应和恶心、呕吐等化疗副反应，这就减少了止吐药物的使用，甚至不用，从而减少了病患的医疗费用。而且时辰化疗可以适当的增加耐受剂量，增加治疗疗效。随着临床实践经验的总结，时辰化疗的适用范围也在不断的扩大。时辰治疗方便，住院周期缩短，常规化疗一般需要8天或更多的时间，而时辰化疗一般只需要2－4天左右时间，而且，由于是通过中心静脉给药，病人在治疗期间自理能力更好，减轻了家属陪护的负担。

4 胃癌的时辰化疗存在的问题及展望

虽然时辰化疗较常规治疗具有不可代替的优势，但是也不应忽视其不足之处。时辰化疗与常规治疗模式不同，大多给药时间与我们传统的工作时间有所差异，在不增加医护资源配备的情况下必定会加重在职医护人员工作量及心理压力。另一方面，病员依从性欠佳，部分病人不愿意接受夜间给药，担心在夜间医护人员液巡视不及时，看管不好造成药液外渗，输入空气等，从而使得患者正常生活习惯和规律改变而影响睡眠，也加大了病人及家属的精神压力。泵控输液系统外出困难，且受电子设备干扰大，如手机、微波炉等都可能影响输液泵的程序或是速度，从而给精确给药带来干扰。由于癌症患者存在个体差异，这将成为制约肿瘤时辰治疗进一步发展的重要因素之一。但是时辰给药不仅提高了化疗药物的疗效，减少了毒副反应，对消化道反应的改善尤其明显，这就为高龄和体质差的患者提供了一个很好的治疗手段。而且由于各种先进的多通道程控输液泵在临床的应用，时辰治疗将成为恶性肿瘤治疗的一个方向。但国内的研究尚处于起步阶段，在临床实践中并未广泛应用。主要是由于缺乏针对个体化的治疗方案。时辰化疗每位患者受益的程度不一，因此个体化治疗有可能成为将来研究的方向。时辰化疗也可能推动老药新用，或根据其原理帮助研究新药物或新剂型，前景广阔。

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