口服抗栓药物预防非瓣膜性房颤患者的卒中:美国心脏协会/美国卒中协会的科学建议

戴若莲，糜建华，华驾略，董 荃，苏爱萍，李焰生 摘译

(上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127)

成年房颤患者的卒中发生率，依据合并症和既往脑血管事件史，为每年1%～20%不等(平均每年为4.5%)。对卒中风险的分层非常重要，因为用抗栓药降低房颤导致卒中的主要风险是出血。如华法令在减少缺血性事件风险的同时，每年有1%～12%的出血风险，故常用于有高的血栓栓塞风险的患者。一些新型抗栓药物可替代华法令，降低血栓形成的风险。

在此对美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)的卒中一级预防和二级预防指南更新中，我们评估了1种凝血酶抑制剂(达比加群)和2种Xa因子抑制剂(利伐沙班和阿哌沙班)预防房颤患者卒中的有效性和安全性，修订了推荐。建议仍然遵循AHA原有的证据强度和推荐等级。

1 当前AHA/ASA对房颤患者使用维生素K拮抗剂和抗栓药的指南摘要

1.1 危险分层

依据年龄和血管并发症的不同，房颤患者的绝对卒中风险可以相差20倍。已经开发和验证了一些卒中危险分层方法，但所得出的结果却大相径庭。目前，AHA指南使用CHADS2(CHADS2是充血性心脏衰竭，高血压，年龄≥75岁，糖尿病及既往卒中或短暂性脑缺血发作的首字母的缩写)分层方法，评分被大型队列研究及临床试验验证。如在1项队列研究中，CHADS2评分为0分者的每100例年均血栓性事件发生率为0.49［95%可信区间(CI)为0.3～0.78］，相应的，评分为1 分、2 分、3 分、4 分、5 分和6分者的每100例年均血栓性事件发生率分别为1.52(95%CI为 1.19～10.94)、2.5(95%CI为 1.98～3.15)、5.27(95%CI为 4.15 ～6.70)、6.02(95%CI为3.9～9.29)和6.88(95%CI为 3.42～13.84)。CHADS2评分方法对仅有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史而无其他危险因素者的应用有局限性。该类患者的评分为2分，预计每100例年均血栓性事件发生率为2.5，而在验证研究中，该类患者的每100例年均卒中发生率为7.4～10.8。CHA2DS2VASc指数通过引入其他变量而完善了CHADS2评分。不同个体的出血风险亦有巨大差异。已经建立了HASBLED，RIETE，ATRIA等工具来预测出血风险，但预测效能较低。

1.2 治疗推荐

多项临床研究数据显示，维生素K拮抗剂预防房颤患者的卒中较抗血小板药物优越。对5项一级预防研究的集合分析，显示了华法令的一致性获益［总体相对危险度(RR)下降68%］，表现为卒中年发生率从对照组的4.5%下降至华法令组的1.4%。这一绝对风险的下降相当于每治疗1 000例患者可每年预防31例缺血性卒中。

对CHADS2≥2分者推荐使用抗凝治疗，但对低风险患者(CHADS2=1分)抗栓药选择有较多的变化。对风险很低者(CHADS2=0分)推荐使用阿司匹林或不治疗。

总体而言，华法令是相对安全的(每年的严重出血率为1.3%，用安慰剂或阿司匹林者为1%)。1项大型的病例对照研究和2项随机对照研究结果显示，在国际标准化比率(INR)＜2.0时，口服抗凝药物的效果下降。房颤患者为预防卒中而口服抗凝药物的最佳强度似乎是INR为2.0～3.0。更高的INR将伴随高的出血风险，抗凝药物与抗血小板药物联用时亦如此。同样地，处于治疗范围时间(TTR)的减少也会降低华法令的安全性和有效性。没有数据显示对于接受抗凝治疗的有缺血性卒中或TIA的房颤患者，增加抗凝强度或添加抗血小板药物可以额外获益。

证据支持阿司匹林的效果大幅低于华法令。对3项研究的集合分析显示与安慰剂相比的相对危险度下降(RRR)21%(95%CI为0%～38%)。1项全国范围的有效性研究发现阿司匹林无效而华法令能降低总的风险。目前还缺乏替代阿司匹林的抗血小板药物或联用对有阿司匹林过敏的房颤者的疗效的证据。

房颤氯吡格雷加厄贝沙坦预防血管性事件试验(ACTIVEW)发现在具有至少1项卒中危险因素的患者中，维生素K拮抗剂优于氯吡格雷和阿司匹林联用;但若TTR＜58%，则维生素K拮抗剂并不比联合抗血小板药治疗更有益处。该研究的另一项(ACTIVE A)比较了阿司匹林单用及氯吡格雷联合阿司匹林对“不适合维生素K拮抗剂治疗”的患者的疗效，虽然联合治疗较单用阿司匹林能小幅下降卒中发生，但严重出血的比例高，没有净获益。

1.3 目前AHA/ASA对维生素K拮抗剂/抗栓治疗预防首发卒中的推荐

推荐调整剂量的华法令(目标INR为2.0～3.0)用于所有高危和许多中危的非瓣膜性房颤患者，患者能够安全地使用华法令(Ⅰ类推荐;A级证据)。

基于患者偏爱、抗凝后出血风险的衡量以及是否有高质量的抗凝监测，对低危和一些中危的患者推荐服用阿司匹林(Ⅰ类推荐;A级证据)。

对于不适合抗凝治疗的高危患者，联合使用氯吡格雷和阿司匹林较单用阿司匹林能更有效预防卒中，但重要出血的风险亦增加，故可能是合适的(Ⅱb类推荐;B级证据)。

1.4 目前AHA/ASA对维生素K拮抗剂/抗栓治疗对有卒中或TIA史患者的卒中预防的推荐

对于患有阵发性或永久性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗(目标INR为2.5，范围为2.0～3.0)(Ⅰ类推荐;A级证据)。

对不能口服抗凝药者，推荐单用阿司匹林(Ⅰ类推荐;A级证据)。氯吡格雷联合阿司匹林治疗的出血风险与华法令相似，故不推荐用于有华法令出血禁忌证的患者(Ⅲ类推荐;B级证据)。

2 房颤患者卒中预防的新型抗栓药选择

2.1 达比加群

药理学 达比加群是种口服的前体药物，可被血清中的酯酶快速转化为达比加群，后者是Ⅱa因子(凝血酶)的竞争性抑制剂。其绝对生物利用度是6.5%，血浆半衰期是12～17 h。因其可预测的药代动力学，达比加群可以服用固定剂量而无需监测凝血功能。达比加群的药代动力学受肾功能影响，80%经肾脏排泄。达比加群不被细胞色素P450(CYP3A4)系统代谢，但决奈达隆、酮康唑、胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁等p－糖蛋白抑制剂可提高达比加群的浓度，而利福平则降低其效果。

临床试验总结 随机评估长期抗凝试验(RELY)研究在具有1项额外的卒中危险因素的房颤患者中，开放性比较华法令与2种固定剂量达比加群(110 mg或150 mg，2次/d)的疗效和安全性。排除了14 d内有卒中、6个月内有严重卒中、出血风险高、肌酐清除率(CrCl)＜30 mL/min及有活动性肝病的患者。华法令的目标INR为2.0～3.0。主要结局是卒中和系统性栓塞，次要结局包括卒中、系统性栓塞和死亡。主要安全结局是重要出血。研究证实对于主要结局，达比加群不劣于华法令。临床净获益是卒中、系统性栓塞、肺栓塞、心肌梗死、死亡或严重出血的未加权的综合。共44个国家的18 113例患者纳入;中位随访时间为2年，仅20例失访。患者多为老年［年龄为(71.6±8.7)岁，36%为女性］，有中至高危风险［CHADS2评分为(2.1±1.1)分］。在随机治疗之前，半数患者接受过华法令治疗。

就主要结局而言，达比加群110 mg，2次/d(年发生率为1.53%)和达比加群150 mg，2次/d(年发生率为1.11%)不劣于华法令(年发生率为1.69%)。达比加群150mg，2次/d还优于华法令(RR为0.66，95%CI为0.53～0.82)。相比华法令，2个剂量的达比加群(分别RR为0.31，95%CI为0.17～0.56;RR为0.26，95%CI为0.14～0.49)组的出血性卒中风险更低。

就临床净获益而言，达比加群150 mg(而非110 mg)，2次/d(年发生率为6.91%)略优于华法令(年发生率为7.09%;RR为0.91)。达比加群150 mg，2次/d组的全因死亡率(每年为3.64%)较华法令(年发生率为4.13%;RR为0.88)有更低的趋势，而达比加群110 mg，2次/d组(年发生率为3.75%)则无。RE-LY研究中，达比加群110 mg，2次/d(年发生率为2.71%)的重要出血率较华法令(年发生率为3.36%)组低。在致死性出血及颅内出血的发生率上，华法令组(1.22%和0.23%)均高于2个剂量的达比加群组。达比加群150 mg，2次/d组(年发生率为0.74%)的心肌梗死发生率较华法令组(年发生率为0.53%;RR为 1.38，95%CI为1.00～1.91)高。在对静止性心肌梗死重新裁定后鉴定出28个额外事件，再比较，未见不同治疗组间的差异有显著性。事后分析发现达比加群110 mg，2次/d组的心梗的年发生率为0.82%;达比加群150 mg，2次/d组为0.81%;华法令组为0.64%［风险比(HR)分别为1.29和1.27，P 均 ＞0.05］。

一个对非劣效检验临床试验的meta分析，纳入30 514例患者，发现达比加群与心梗或急性冠脉综合征风险升高有关［优势比(OR)为1.33，95%CI为1.03～1.71，P=0.01］。在RE-LY研究中，达比加群组的脱落率比华法令高，与消化不良的发生率一致。

在所有试验的3个亚组，高的基线CHADS2评分与卒中及系统性栓塞的高风险有关。相似的，出血风险增加也与CHADS2分类一致。对3 623例有卒中或TIA史者的亚组分析，显示他们较无卒中或TIA者的事件发生率高(年发生率为2.38% 对1.22%)，但华法令组和2个剂量达比加群组患者的卒中或系统性栓塞发生率相似(年发生率分别为2.78%、2.07%和2.32%)。在主要结局上，2个剂量的达比加群组均优于华法令组。与华法令比较，达比加群110 mg，2次/d组的重要出血发生率更低，达比加群150 mg，2次/d组则与之相似。有卒中或TIA史者的结果与整体人群的结果一致。

TTR可能预测华法令的疗效和安全性。在该试验的华法令组，TTR中位数为64%，存在显著的患者和中心的差异(44%～77%)，TTR越高，卒中和系统性栓塞的发生率越低。与不同TTR四分位数的华法令治疗者相比，达比加群150 mg，2次/d者的卒中风险更低，而达比加群110 mg，2次/d者的出血风险更低。8 989例受试者在随机前已经长期使用维生素K拮抗剂，其主要结局与不同剂量的达比加群治疗者相似。

RE-LY研究的一个主要局限是随访时间短(2年)。测定药物的抗凝效果也是个问题。达比加群的效果可经活化部分凝血酶时间、内源性凝血酶延迟时间、凝血酶时间来检测。影响药物清除和血浆浓度的因素(肾功能、体重指数及容量分布)可能导致抗凝结果、安全性和有效性的变异。使用重组活化因子VIIa或纯化因子替代产品可逆转达比加群的作用。

上市后监督

美国食品和药物管理局只批准达比加群150 mg，2次/d，理由是高剂量者的卒中预防获益比低剂量者的减少出血风险更有意义。对CrCl低(15～30 mL/min)者，可能75 mg，2次/d合适。截止2011年11月，在欧洲已有256例达比加群致死性出血事件的报道。澳大利亚也报道了209例服用达比加群的出血事件，其中绝大多数是胃肠道原因。因此，澳大利亚、欧洲和美国食品药品监督管理局(FDA)均已发出警告或修订说明，建议医师开处方前需评估肾功能。FDA建议对中等度肾功能损害(CrCl为30～50 mL/min)者，当合用决奈达隆或全身用酮康唑时，将达比加群的服用剂量减少到75 mg，2次/d。

已有的AHA推荐

对无人工心脏瓣膜或有血流动力学显著影响的心脏瓣膜病、严重肾衰竭(CrCl＜15 mL/min)及晚期肝病(凝血功能基线受损)的有卒中和系统性栓塞风险的阵发性或持久的房颤患者，达比加群可作为华法令的替代用以预防卒中和系统性栓塞(Ⅰ类推荐;B级证据)。

2.2 利伐沙班

药理学 利伐沙班是直接Xa因子抑制剂，生物利用度为70%，其血清半寿期5～9 h。因其具有可预见的药动学，故固定剂量使用时无需凝血功能监测。利伐沙班经CYP3A4系统代谢，可能与CYP3A4抑制剂或诱导剂有相互作用。清除经过肾(≈36%不变)和粪便(≈7%不变)。

临床试验总结 利伐沙班与华法令用于非瓣膜性房颤试验(ROCKET-AF)是个双盲非劣效试验，将14 264例患者随机分为利伐沙班组(20 mg/d)和剂量调整的华法令组(目标INR为2.0～3.0)。这些患者有中至重度的卒中风险，平均CHADS2分为3.5分。入组前有55%的受试者发生过卒中、TIA或系统性栓塞。中位随访时间是707 d。

主要联合终点是出血性和缺血性卒中及系统性栓塞，利伐沙班组为每年1.7%、华法令组为每年2.2%(HR 为0.79，95%CI为0.66～0.96，非劣效检验P=0.001)。在意欲治疗人群(ITT)，主要终点在利伐沙班组为每年2.1%，在华法令组为2.4%(HR为0.88，95%CI为 0.74～1.03，非劣效检验 P=0.001，优效检验P=0.12)。主要安全终点是联合重要和非重要的临床相关的出血，利伐沙班组为每年14.9%，华法令组为14.5%(HR为1.03，P=0.44)。利伐沙班组较华法令组的颅内出血率低(0.5%对0.7%，P=0.02)，尤其是致死性出血(0.2%对0.5%，P=0.003)。

ITT样本分析显示既往卒中、TIA或系统性栓塞有影响主要终点事件的趋势(P=0.072)，对安全性有显著影响(P=0.039)。在无卒中、TIA或系统性栓塞者中，利伐沙班组中的主要终点事件(疗效)的发生率为2.57%，华法令组为3.61%(HR为0.71，95%CI为0.54～0.94)，显示在预防卒中方面利伐沙班优于华法令。在有卒中、TIA或系统性栓塞者中，利伐沙班组的主要安全终点事件为1.67%，华法令组为2.86%(HR为0.59，95%CI为0.43～0.83)。在有卒中、TIA或系统性栓塞者中，利伐沙班组的主要终点事件为4.8%，华法令组为4.9%(HR为0.98)，故两者的二级预防无差异。但在主要安全终点事件方面，利伐沙班组为3.5%，华法令组为3.9%(HR 为0.91，95%CI为0.72～1.14)。

尽管对“未用过华法令”没有统一的定义，在ROCKET-AF中，38%的受试者未接触过维生素K拮抗剂。试验未见是否接触过华法令对疗效或安全性有影响。ITT分析显示，未服用过维生素K拮抗剂的受试者服用利伐沙班(3.39%)较用华法令者(4.94%)有更低的主要终点事件率(HR为0.76，95%CI为0.59～0.98)。

J-ROCKET-AF是在日本开展的一项前瞻性、随机、双盲3期试验，入选1 280例房颤患者。主要目的是比较利伐沙班15 mg/d(有中度肾功能损害者为10 mg/d)与剂量调整的华法令(年龄＜70岁者，目标INR为2.0～3.0;年龄≥70岁者，INR为1.6～2.6)的安全性。试验设计用于检验利伐沙班对出血的影响不劣于华法令。试验的主要安全性终点是发生首次重要的或不重要的临床相关的出血性事件的时间。利伐沙班组与华法令组分别有11个和22个出血性事件(分别为每100例患者每年为1.26个和2.61个事件，HR 为0.48，95%CI为0.23～1.00)。在主要疗效方面，利伐沙班不劣于华法令。但该试验中华法令抗凝的质量是个问题，因为其TTR远比其他试验要低。

FDA在评审ROCKET-AF试验结果时，提出了几个问题:恒定性设想的不确定性;华法令组受试者的平均TTR仅为55%(近期的其他试验为62%～73%);接受治疗分析(on treatment analysis)时，少了中止给药后的2 d，而利伐沙班停用后2～7 d内，有高的卒中或系统性栓塞发生，这凸显了在临时或长期停用利伐沙班后保证足量的抗凝的重要性，它比出血更重要;最后，1次/d给予未得到药代动力学或药效动力学的支持。尽管如此，利伐沙班通过了FDA审批。

利伐沙班的作用可反映在凝血酶原时间和内源性凝血酶潜力。报道浓缩凝血酶原复合物能逆转利伐沙班的作用。

2.3 阿哌沙班

药理学 阿哌沙班是直接的和竞争性Xa抑制剂，生物利用度约为50%，半衰期为8～15 h。它有可预见的药代动力学，故固定剂量给药者无需进行凝血功能监测。阿哌沙班经 CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂或诱导剂有相互作用。清除经肾(约25%原型)和粪便(约50%原型)。

临床试验总结 阿哌沙班对比乙酰水杨酸用于维生素K抑制剂无效或不适合的房颤患者的卒中预防(AVERROES)试验是随机双盲试验，比较阿哌沙班和阿司匹林对5 599例患者的疗效和安全性，这些患者为有≥1项卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者，且经医师判断或患者倾向不适合维生素K拮抗剂治疗。阿哌沙班剂量为5 mg，2次/d(94%)或2.5 mg，2次/d(6%)。阿司匹林剂量为81 mg(64%)、162 mg(27%)、243 mg(2%)或324 mg(7%)。受试者平均年龄为70岁，平均CHADS2评分为2分。该研究于中期分析后被提前中止，因发现阿哌沙班在预防卒中或系统性栓塞方面优于阿司匹林［分别为1.6%/年和3.7%/年，HR 为 0.45，95%CI为 0.32～0.62，需要治疗人数(NNT)=45，RRR=57%))，两者有类似的重要出血发生率(1.4%/年和1.2%/年，HR为1.13)。阿哌沙班在预防致残性或致死性卒中方面优于阿司匹林(1%/年和 2.3%/年，HR为 0.43，95%CI为0.28 ～0.65，NNT=67，RRR=57%)。按阿司匹林剂量分组(＜162 mg或≥162 mg)后，阿哌沙班的优势仍保留。临床净效益方面，即卒中、系统性栓塞、心肌梗死、血管性死亡及重要出血的联合，阿哌沙班优于阿司匹林(5.3%/年和7.2%/年，HR为0.74，95%CI为0.6 ～0.9，NNT=48，RRR=26%)。

AVERROES(阿哌沙班对战乙酰水杨酸，以预防维生素K拮抗剂治疗失败或不适合维生素K拮抗剂治疗的房颤卒中患者)重要入选的是既往无卒中或TIA史者(86%)。阿哌沙班对卒中和系统性栓塞的一级预防优于阿司匹林(1.5%/年和3%/年，NNT=62，RRR=50%)，而重要出血率相似(1.1%/年和1%/年)。按CHADS2评分分组分析，不管是评分为2分或≥3分的患者中，阿哌沙班均优于阿司匹林。对无卒中或TIA病史的CHADS2评分为0分或1分的患者，阿哌沙班与阿司匹林在预防卒中和系统性栓塞上有同等的安全性和有效性(0.9%/年和1.6%/年，NNT=143，RRR=44%)。对其中部分入选之前用过维生素K拮抗剂的患者，阿哌沙班也能减少卒中和系统性栓塞发生率(1.4%/年和4.2%/年，NNT=36，RRR=67%)。

ARISTOTLE(阿哌沙班减少中风和其他房颤血栓栓塞事件)试验为3期随机试验，比较阿哌沙班与华法令在有房颤或房扑且至少有1项额外卒中危险因素的患者中预防卒中(缺血性或出血性)和系统性栓塞的作用。阿哌沙班组受试者接受阿哌沙班5 mg，2次/d。华法令组受试者首剂接受2 mg，并调整剂量使INR为2.0～3.0，TTR达到62%。18 201例患者平均随访1.8年。1.27%的阿哌沙班组患者和1.60%的华法令组患者发生主要结局事件(卒中或系统性栓塞)(HR为 0.79，95%CI为 0.66～0.95)。经预设的分层分析，阿哌沙班达到非劣效(P＜0.001)和优效(P=0.01)。相对于缺血性或不确定类型的卒中(减少8%)，更大的获益主要来自出血性卒中减少(减少49%)。次要终点中的死亡(3.52%对 3.94%，HR为 0.89，95%CI为 0.80～0.99，P=0.047)和重要出血(2.13%对3.09%，HR为0.69，95%CI为0.60 ～0.80，P=0.001)也倾向于阿哌沙班。

预设的亚组分析显示治疗效果的一致性，包括那些随机合并使用阿司匹林、入组前使用华法令、房颤类型(阵发性和永久性)及既往有卒中或TIA史。亚组分析显示阿哌沙班可明显减少无糖尿病或中重度肾损害患者的出血。

3 新推荐

很重要的是需要承认关于达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的临床应用还有几个悬而未决的问题。目前，还没有达比加群、利伐沙班及阿哌沙班之间直接对照的数据，仅是与华法令的对照研究。这些临床试验的随访时间均较短，与长期和真实世界里的顺应情况相关的影响因素尚不清楚，尤其是当这些新药使用范围超过了诸如抗凝门诊这样专门用来提高顺应性的范围。因为这些药的半衰期短，那些依从性差或漏服药物的患者可能会处于血栓栓塞的高风险。治疗决策还应考虑价格差异，这也会影响依从性。目前还无法在临床实践测量新药物的活性，这可能会导致可能的治疗不足或治疗过度。从华法令换药时要小心进行，并且可能出现一个风险增高期。尚不清楚使用这些新药的患者若发生急性缺血性卒中，当符合溶栓条件时是否可以溶栓治疗(如静脉用重组组织型纤溶酶原激活物)。一旦出血，现在还没有任何拮抗药物能够紧急逆转达比加群、利伐沙班或阿哌沙班的作用。

(1)华法令(Ⅰ级推荐;A级证据)、达比加群(Ⅰ级推荐;B级证据)、阿哌沙班(Ⅰ级推荐;B级证据)和利伐沙班(Ⅱa级推荐;B级证据)都可用于非瓣膜性房颤者的卒中一级和二级预防。应个体化选择抗栓药物，依据危险因素、费用、耐受性、患者偏好、可能的药物相互作用及其他临床特征，包括服用华法令时的TTR。

(2)2次/d达比加群150 mg可有效替代华法令用于对有至少1项卒中危险因素且CrCl＞30 mL/min的非瓣膜性房颤患者的卒中一级和二级预防(Ⅰ级推荐;B级证据)。

(3)依据药代动力学数据，对至少有1项卒中危险因素且CrCl为15～30 mL/min的房颤患者，可以考虑2次/d达比加群75 mg，但其安全性和有效性未被完全确认(Ⅱb类推荐;C级证据)。

(4)因没有在严重肾功能损害者中使用达比加群的数据，故不推荐在CrCl＜15 mL/min患者中使用达比加群(Ⅲ类推荐;C级证据)。

(5)2次/d阿哌沙班5 mg可有效替代阿司匹林用于不适合维生素K拮抗剂治疗的有至少1项额外风险因素的非瓣膜性房颤患者，患者特征应不超过以下1项条件:年龄≥80岁、体重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅰ类推荐;B级证据)。

(6)尽管尚未确定安全性和有效性，2次/d阿哌沙班2.5 mg可有效替代阿司匹林用于不适合维生素K拮抗剂治疗且有至少1项额外风险因素的非瓣膜性房颤患者，患者有≥以下2项条件:年龄≥80岁、体重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅱb类推荐;C级证据)。

(7)2次/d阿哌沙班5 mg可相对安全和有效地替代华法令用于适合维生素K拮抗剂治疗的有至少1项额外风险因素的非瓣膜性房颤患者，患者特征应≤以下1项条件:年龄≥80岁、体重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅰ类推荐;B级证据)。

(8)尽管尚未确定安全性和有效性，2次/d阿哌沙班2.5 mg可考虑替代华法令用于适合维生素K拮抗剂治疗且有至少1项额外风险因素的非瓣膜性房颤患者，患者有≥以下2项条件:年龄≥80岁、体重≤60 kg或血清肌酐≥1.5 mg/L(Ⅱb类推荐;C级证据)。

(9)阿哌沙班不能用于CrCl＜25 mL/min者(Ⅲ类推荐;C级证据)。

(10)对有中－重度卒中风险(既往TIA、卒中或系统性栓塞史或有≥2项额外风险因素)的非瓣膜性房颤患者，利伐沙班20 mg/d可作为华法令的适合的替代(Ⅱa类推荐;B级推荐)。

(11)对有肾功能损害及中－重度卒中风险(既往TIA、卒中或系统性栓塞史或有≥2项额外风险因素)的非瓣膜性房颤患者，若 CrCl为15～50 mL/min，可考虑使用利伐沙班15 mg/d;然而，其安全性和疗效尚未确定(Ⅱb类推荐;C级证据)。

(12)利伐沙班不能用于 CrCl＜15 mL/min者(Ⅲ类推荐;C级证据)。

(13)达比加群、利伐沙班或阿哌沙班与抗血小板药物联合使用的安全性和有效性尚未被确定(Ⅲ类推荐;C级证据)。